1️⃣ Особенности клинической фармакологии лекарственных средств у лактирующих женщин. НЛР у ребенка при приеме ЛС кормящей матерью.

📌 Общие положения

У лактирующих женщин клиническая фармакология лекарств определяется не только эффектом у матери, но и переходом препарата в грудное молоко с последующим воздействием на ребенка. Большинство лекарств совместимы с грудным вскармливанием, но выбор препарата должен учитывать экспозицию младенца, его возраст и возможность мониторинга. Для ориентировочной оценки используют relative infant dose (RID) — относительную дозу, получаемую ребенком с молоком.

⚙️ Что определяет переход препарата в грудное молоко

На проникновение ЛС в молоко влияют:

• молекулярная масса — чем она меньше, тем легче перенос;
• липофильность;
• низкая степень связывания с белками плазмы;
• длительный период полувыведения;
• высокая концентрация препарата в плазме матери;
• высокая пероральная биодоступность у младенца.

Клинически это означает: чем препарат более липофилен, менее связан с белками и дольше циркулирует, тем выше вероятность значимой экспозиции ребенка.

👶 Какие дети наиболее уязвимы

Наибольший риск НЛР имеют:

• недоношенные дети;
• новорожденные;
• дети первых 6–8 недель жизни;
• дети с заболеваниями печени, почек, дыхательной и сердечно-сосудистой системы.

Это связано с незрелостью ферментных систем и медленным выведением препарата. Для некоторых классов, например иАПФ, отдельно подчеркивается, что наибольший риск гипотензии и других эффектов — именно у младенцев младше 2 месяцев.

🩺 Принципы рационального назначения ЛС кормящей женщине

Рациональная тактика включает:

• выбирать препараты с лучшим профилем совместимости с ГВ;
• использовать минимальную эффективную дозу;
• назначать кратчайший необходимый курс;
• по возможности отдавать предпочтение местным формам;
• учитывать возраст ребенка;
• наблюдать младенца на предмет НЛР.

Для ряда препаратов и групп местные формы действительно снижают системную экспозицию и, следовательно, поступление в молоко.

⚠️ Нежелательные реакции у ребенка при приеме ЛС кормящей матерью

Наиболее типичные НЛР у младенца

• сонливость, заторможенность;
• плохое сосание, вялость, отказ от груди;
• рвота, диарея, жидкий стул;
• кожная сыпь;
• брадикардия, гипотензия;
• угнетение дыхания;
• кандидоз полости рта;
• нарушения функции щитовидной железы;
• редко — угнетение надпочечников.

Клинические примеры

• Кодеин, трамадол — риск выраженной седации и угнетения дыхания у младенца, особенно в первые недели жизни.
• Соталол — может приводить к значимой экспозиции через молоко; у ребенка нужно следить за признаками β-блокады: вялостью, брадикардией, плохим питанием.
• Амиодарон — может давать высокие и непредсказуемые концентрации в молоке; для ребенка опасны гипотиреоз, брадикардия и удлинение QT, поэтому длительный прием обычно считают несовместимым с грудным вскармливанием.
• Системные ГКС в высоких дозах и длительно — возможны подавление функции надпочечников и другие стероидные эффекты у ребенка, поэтому требуется наблюдение.
• Метронидазол — в большинстве случаев серьезных эффектов у младенцев не вызывает, но возможны жидкий стул и оральный кандидоз.

🚫 Лекарства, требующие особой осторожности или отказа от ГВ

Особой осторожности требуют:

• цитостатики;
• литий;
• амиодарон;
• радиоизотопные препараты;
• эрготамины;
• некоторые седативные и опиоидные препараты.

Для части этих средств предпочтительнее временно или постоянно отказаться от грудного вскармливания.

2️⃣ Антиаритмические препараты III класса: классификация, механизм действия, основные фармакодинамические эффекты, показания к назначению, побочные эффекты.

📌 Классификация

К антиаритмикам III класса относятся препараты, которые преимущественно блокируют калиевые каналы и увеличивают длительность потенциала действия и эффективного рефрактерного периода. Классическими представителями являются:

• амиодарон;
• соталол;
• дофетилид;
• ибутилид.

В российской практике к III классу также относится ниферидил (Рефралон). Дронедарон часто рассматривают как препарат с преобладающими свойствами III класса, хотя он по фармакологии мультиионный.

⚙️ Механизм действия

Главный механизм — блокада калиевых каналов, что приводит к:

• удлинению реполяризации;
• увеличению эффективного рефрактерного периода в предсердиях, AV-узле и/или желудочках;
• подавлению re-entry-механизмов аритмий.

Некоторые представители имеют дополнительные свойства:

• амиодарон — также блокирует натриевые и кальциевые каналы и обладает антиадренергическим действием;
• соталол — сочетает свойства III класса и неселективного β-блокатора.

💓 Основные фармакодинамические эффекты

Антиаритмики III класса вызывают:

• увеличение рефрактерности миокарда;
• снижение вероятности повторного входа возбуждения;
• уменьшение частоты рецидивов наджелудочковых и желудочковых аритмий;
• удлинение интервала QT.

Для амиодарона дополнительно характерны:

• урежение ЧСС;
• замедление AV-проводимости;
• выраженный антиаритмический эффект как при наджелудочковых, так и при желудочковых нарушениях ритма.

🎯 Показания к назначению

Амиодарон

• фибрилляция и трепетание предсердий;
• желудочковые аритмии;
• профилактика рецидивов тяжелых нарушений ритма.

Это один из наиболее универсальных антиаритмиков III класса.

Соталол

• профилактика рецидивов ФП;
• суправентрикулярные и желудочковые аритмии.

Для купирования ФП менее эффективен, чем для профилактики рецидивов.

Дофетилид и ибутилид

• преимущественно предсердные аритмии;
• медикаментозная кардиоверсия и поддержание синусового ритма при ФП/ТП.

Ниферидил

• внутривенное купирование пароксизмов предсердных тахиаритмий, прежде всего ФП/ТП, в условиях мониторинга ЭКГ и QT.

⚠️ Побочные эффекты

Общеклассовые

• удлинение QT;
• риск torsades de pointes;
• брадикардия;
• AV-блокада;
• проаритмия.

Наибольшая настороженность по torsades — при дофетилиде, ибутилиде, соталоле и ниферидиле.

Специфичные для амиодарона

• дисфункция щитовидной железы;
• интерстициальное поражение легких;
• гепатотоксичность;
• фототоксичность;
• корнеальные отложения;
• периферическая нейропатия;
• при в/в введении — гипотензия.

Специфичные для соталола

• брадикардия;
• бронхоспазм;
• выраженная β-блокада;
• torsades de pointes при удлинении QT.

Практический контроль безопасности

Для всех препаратов III класса обязателен контроль:

• ЭКГ;
• QT/QTc;
• калия и магния;
• функции почек — особенно для соталола и дофетилида;
• функции щитовидной железы, печени и легких — для амиодарона.

3️⃣ Клинико-фармакологические подходы к терапии туберкулеза. Выбор лекарственных препаратов. Схемы терапии. Оценка эффективности и безопасности длительной терапии туберкулеза.

📌 Базовые принципы

Терапия туберкулеза строится на принципах:

• раннего начала лечения после верификации диагноза;
• полихимиотерапии — одновременного назначения нескольких препаратов;
• учета лекарственной чувствительности МБТ;
• деления лечения на интенсивную фазу и фазу продолжения;
• длительного, непрерывного и контролируемого приема препаратов.

В экзаменационных материалах отдельно подчеркиваются две фазы лечения и критерии эффективности: исчезновение клиники, прекращение бактериовыделения, рентгенологический регресс и восстановление функциональных возможностей.

💊 Выбор лекарственных препаратов

Препараты первого ряда

Современная основа терапии лекарственно-чувствительного туберкулеза:

• изониазид (H);
• рифампицин (R);
• пиразинамид (Z);
• этамбутол (E).

Именно эти четыре препарата входят в стандартную 6-месячную схему ВОЗ для лекарственно-чувствительного туберкулеза. Стрептомицин исторически относился к препаратам первого ряда, но в современных стандартных режимах чувствительного туберкулеза используется ограниченно.

Препараты второго ряда / для лекарственно-устойчивого ТБ

При МЛУ/РР-ТБ лечение подбирают по профилю устойчивости. В современных режимах ключевую роль играют:

• бедаквилин;
• фторхинолоны (левофлоксацин, моксифлоксацин);
• линезолид;
• клофазимин;
• циклосерин / теризидон;
• деламанид;
• по показаниям другие препараты резерва.

В российском справочнике 2024 года указано, что лечение у взрослых проводится по режимам химиотерапии, приведенным в клинических рекомендациях 2024 года, и используется пять режимов химиотерапии.

🧾 Схемы терапии

Лекарственно-чувствительный туберкулез

Классическая схема:

• 2HRZE / 4HR

то есть:

• 2 месяца — интенсивная фаза: изониазид + рифампицин + пиразинамид + этамбутол;
• 4 месяца — фаза продолжения: изониазид + рифампицин.

Лекарственно-устойчивый туберкулез

Современные подходы включают:

• короткие all-oral режимы примерно на 9 месяцев у части пациентов с MDR/RR-TB;
• длинные индивидуализированные режимы при более сложной устойчивости или невозможности короткой схемы.

ВОЗ рекомендует для части больных МЛУ/РР-ТБ модифицированные 9-месячные схемы с бедаквилином, линезолидом, фторхинолоном и другими препаратами; при более сложной устойчивости применяются более длительные индивидуализированные режимы.

🎯 Фазы терапии

Интенсивная фаза

Цели:

• максимально быстро снизить микобактериальную массу;
• прекратить бактериовыделение;
• уменьшить инфильтративные и деструктивные изменения;
• предупредить развитие устойчивости.

Фаза продолжения

Цели:

• подавить сохраняющиеся микобактерии;
• завершить инволюцию очага;
• предупредить рецидив.

✅ Оценка эффективности

Эффективность длительной терапии оценивают по четырем основным блокам:

1. Клиническая

• нормализация температуры;
• уменьшение интоксикации;
• уменьшение кашля, одышки, боли;
• прибавка массы тела.

2. Бактериологическая

• стойкое прекращение бактериовыделения;
• отрицательная микроскопия/посевы мокроты.

3. Рентгенологическая

• регресс инфильтрации;
• уменьшение или закрытие полостей распада;
• положительная динамика по КТ/рентгенографии.

4. Функциональная

• восстановление работоспособности и функциональных возможностей.

Именно эти критерии прямо перечислены в экзаменационных материалах.

🛡️ Оценка безопасности

Длительная противотуберкулезная терапия требует системного мониторинга.

Общий лабораторный мониторинг

• ОАК;
• АЛТ, АСТ, билирубин;
• креатинин, рСКФ;
• электролиты по показаниям.

Специальный мониторинг

• зрение и цветоощущение — при этамбутоле;
• аудиометрия — при аминогликозидах;
• ЭКГ / QTc — при бедаквилине, деламаниде, фторхинолонах, клофазимине;
• неврологический осмотр — при линезолиде, циклосерине, изониазиде;
• контроль симптомов гепатотоксичности и периферической нейропатии.

ВОЗ отдельно указывает на необходимость клинического и лабораторного мониторинга токсичности, включая аудиометрию, визуальные тесты, неврологическое обследование и ЭКГ. При комбинировании QT-пролонгирующих препаратов нужен особенно тщательный ЭКГ-контроль.

📋 Практически важные НЛР

• изониазид — гепатотоксичность, периферическая нейропатия;
• рифампицин — гепатотоксичность, лекарственные взаимодействия;
• пиразинамид — гепатотоксичность, гиперурикемия;
• этамбутол — неврит зрительного нерва;
• бедаквилин / деламанид / фторхинолоны — удлинение QT;
• линезолид — миелосупрессия, нейропатия;
• амикацин — нефро- и ототоксичность.

🧩 Ситуационная задача 62

✳️ Условие задачи

Пациент В. 72 лет госпитализирован с жалобами на припухлость и сильные боли в лучезапястных, пястно-фаланговых и проксимальных межфаланговых суставах обеих кистей рук, утреннюю скованность в суставах длительностью до 1,5–3-х часов, повышение температуры тела до 38,1 °C.
При осмотре суставы увеличены в объеме, кожа над областью пораженных суставов горячая на ощупь, отмечается ульнарная девиация пястно-фаланговых суставов («ласты моржа»). Со слов пациента болеет уже около 6 лет, стационарно нигде не обследовался и не лечился.
По поводу вышеназванных жалоб пациент самостоятельно принимает обезболивающие препараты, в настоящее время принимает диклофенак в дозе 150 мг/сут в течение 3-х недель. На фоне приема препарата отметил появление интенсивных болей в эпигастральной области, тошноту, рвоту съеденной пищей. После чего впервые обратился к врачу.

❓ Вопросы

1.

Поставьте предварительный диагноз. Какие специфические лабораторные, инструментальные, рентгенологические и др. методы обследования необходимо выполнить для назначения оптимальной фармакотерапии.

2.

Представьте обоснование фармакотерапии. Методы оценки эффективности и безопасности выбранной терапии.

3.

В чем причина ухудшения состояния пациента. Ваши действия.

✅ Подробное решение

1. Предварительный диагноз

Наиболее вероятный диагноз:
Ревматоидный артрит, поздняя/развернутая стадия, высокая активность, с симметричным поражением мелких суставов кистей, деформацией по типу ульнарной девиации; осложнение текущей симптоматической терапии — НПВП-гастропатия / НПВП-индуцированное эрозивно-воспалительное поражение верхних отделов ЖКТ на фоне диклофенака.
Обоснование:

• симметричное поражение лучезапястных, ПФС и ПМФС;
• утренняя скованность 1,5–3 часа;
• хроническое течение 6 лет;
• типичная деформация кистей;
• воспалительный синдром;
• ухудшение на фоне системного НПВП.

Российские рекомендации по РА подчеркивают, что основные симптомы — боль, отечность, утренняя скованность в симметричных суставах кистей и лучезапястных суставов; при отсутствии эффективной терапии развивается прогрессирующая деструкция и деформации.

2. Какие обследования нужны для оптимальной фармакотерапии

Специфические лабораторные

• РФ;
• АЦЦП / anti-CCP;
• СРБ;
• СОЭ;
• ОАК;
• биохимия крови: АЛТ, АСТ, креатинин, альбумин.

Определение РФ и АЦЦП рекомендовано всем пациентам с подозрением на РА; АЦЦП особенно важны для диагностики, прогноза эрозивного течения и дифференциальной диагностики.

Инструментальные и рентгенологические

• рентгенография кистей и стоп;
• при необходимости — УЗИ суставов;
• при сомнениях в активности/эрозиях — МРТ.

Рентгенография кистей и стоп рекомендована исходно всем пациентам при установлении диагноза и далее в динамике.

Для оценки активности и безопасности будущей базисной терапии

• расчет DAS28;
• скрининг на туберкулез, гепатиты B/C, ВИЧ;
• при планировании метотрексата — оценка функции печени и почек;
• при необходимости — рентгенография/КТ органов грудной клетки.

Перед назначением противоревматических препаратов рекомендации требуют выявлять факторы риска НЛР, включая туберкулез, вирусные гепатиты, ВИЧ и нарушение функции почек.

3. Обоснование фармакотерапии

3.1. Что было неправильно до госпитализации

Пациент 6 лет получал только симптоматические анальгетики/НПВП, без базисной терапии. Это нерационально, потому что НПВП уменьшают боль и скованность, но не тормозят прогрессирование разрушения суставов.

3.2. Базисная терапия

Препарат первой линии — метотрексат.
В рекомендациях прямо указано, что наиболее активным базисным противовоспалительным препаратом является метотрексат, и именно с него обычно начинается терапия РА. При необходимости и для лучшей переносимости возможна подкожная форма.
Рациональная стартовая тактика:

• метотрексат в индивидуально подобранной стартовой дозе с последующей титрацией;
• фолиевая кислота для улучшения переносимости.

3.3. «Мост»-терапия

У пациента высокая активность болезни, поэтому до развития эффекта метотрексата допустима короткая противовоспалительная поддержка:

• низкие дозы преднизолона / метилпреднизолона по индивидуальному решению.

В рекомендациях отмечено, что быстрый противовоспалительный эффект дают ГКС, обычно в низких дозах, с последующим снижением и отменой.

3.4. Симптоматическая анальгетическая терапия

На фоне текущей НПВП-гастропатии:

• диклофенак необходимо отменить;
• при необходимости после стабилизации можно рассматривать более безопасный симптоматический вариант, например селективный НПВП под прикрытием ИПП, но уже не как основную терапию РА.

При умеренном риске ЖКТ-осложнений в рекомендациях для РА рекомендуются либо селективные НПВП, либо неселективные НПВП на фоне ингибитора протонной помпы. У пожилого пациента с уже случившейся НПВП-гастропатией осторожность должна быть максимальной.

4. Методы оценки эффективности выбранной терапии

Для базисной терапии РА

• уменьшение боли;
• уменьшение припухлости суставов;
• сокращение утренней скованности;
• снижение DAS28;
• снижение СРБ/СОЭ;
• отсутствие рентгенологического прогрессирования.

Российские рекомендации используют DAS28 как стандартный индекс активности и рекомендуют периодическую оценку клинической и лабораторной активности.

Для симптоматической терапии

• уменьшение боли;
• улучшение функции кистей;
• улучшение самообслуживания;
• снижение потребности в обезболивающих.

5. Методы оценки безопасности

Для метотрексата

• ОАК;
• АЛТ, АСТ;
• креатинин, рСКФ;
• контроль жалоб, стоматита, диспепсии, инфекций.

Необходимо также учитывать инфекционные риски до старта терапии.

Для ГКС

• АД;
• глюкоза;
• риск инфекций;
• ЖКТ-риски у пожилого пациента.

Для НПВП

• симптомы гастропатии;
• кал на скрытую кровь / ОАК по показаниям;
• при длительном приеме — гастроскопия;
• функция почек и печени.

В рекомендациях указано, что у пациентов, длительно принимающих НПВП, при необходимости должна выполняться гастроскопия.

6. В чем причина ухудшения состояния пациента

Причина ухудшения — НПВП-гастропатия, вызванная диклофенаком 150 мг/сут в течение 3 недель у пожилого пациента.
Механизм:

• ингибирование ЦОГ-1;
• снижение синтеза гастропротективных простагландинов;
• повреждение слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки;
• риск эрозий, язв и кровотечений.

Пожилой возраст и системный НПВП повышают риск ЖКТ-осложнений.

7. Ваши действия

Немедленно

1. Отменить диклофенак.
2. Назначить ингибитор протонной помпы.
3. Оценить наличие осложнений:
   • ОАК;
   • кал на скрытую кровь;
   • при необходимости повторная ЭГДС.
4. После стабилизации — перейти к базисной терапии РА, а не продолжать изолированную анальгетическую тактику.

🧾 Ответ

• Предварительный диагноз: ревматоидный артрит, высокая активность, поздняя/развернутая стадия, с типичным поражением мелких суставов кистей; осложнение — НПВП-гастропатия на фоне диклофенака.
• Необходимые обследования: РФ, АЦЦП, СОЭ, СРБ, ОАК, биохимия, рентген кистей и стоп, DAS28, скрининг на туберкулез/гепатиты/ВИЧ.
• Рациональная терапия: отмена диклофенака, ИПП, старт метотрексата + фолиевая кислота, при необходимости короткий курс низких доз ГКС как «мост»-терапия.
• Причина ухудшения: НПВП-индуцированное поражение ЖКТ.
• Действия: немедленная отмена диклофенака, гастропротекция, оценка осложнений, переход от чисто симптоматической к базисной терапии РА.

🧾 Краткий итог по билету

• У кормящей женщины выбор ЛС определяется не только безопасностью для матери, но и экспозицией ребенка через грудное молоко; наибольший риск НЛР у недоношенных и новорожденных.
• Антиаритмики III класса удлиняют реполяризацию и рефрактерность; главный общий риск — QT-пролонгация и torsades de pointes, а для амиодарона особенно важны тиреоидная, легочная и печеночная токсичность.
• Терапия туберкулеза строится на полихимиотерапии, делится на интенсивную фазу и фазу продолжения; при чувствительном ТБ базовая схема — 2HRZE/4HR, а при лекарственной устойчивости режим зависит от DST.
• В задаче 62 принципиальная ошибка — многолетняя подмена базисной терапии РА одними обезболивающими. Ухудшение обусловлено диклофенак-индуцированной гастропатией, а рациональная тактика — отмена НПВП, ИПП и старт БПВП, прежде всего метотрексата