Билет 62

1️⃣ Особенности клинической фармакологии лекарственных средств у лактирующих женщин. НЛР у ребенка при приеме ЛС кормящей матерью.

📌 Общие положения

У лактирующих женщин клиническая фармакология лекарств определяется не только эффектом у матери, но и переходом препарата в грудное молоко с последующим воздействием на ребенка. Большинство лекарств совместимы с грудным вскармливанием, но выбор препарата должен учитывать экспозицию младенца, его возраст и возможность мониторинга. Для ориентировочной оценки используют relative infant dose (RID) — относительную дозу, получаемую ребенком с молоком.

⚙️ Что определяет переход препарата в грудное молоко

На проникновение ЛС в молоко влияют:

молекулярная масса — чем она меньше, тем легче перенос;
липофильность;
низкая степень связывания с белками плазмы;
длительный период полувыведения;
высокая концентрация препарата в плазме матери;
высокая пероральная биодоступность у младенца.

Клинически это означает: чем препарат более липофилен, менее связан с белками и дольше циркулирует, тем выше вероятность значимой экспозиции ребенка.

👶 Какие дети наиболее уязвимы

Наибольший риск НЛР имеют:

недоношенные дети;
новорожденные;
дети первых 6–8 недель жизни;
дети с заболеваниями печени, почек, дыхательной и сердечно-сосудистой системы.

Это связано с незрелостью ферментных систем и медленным выведением препарата. Для некоторых классов, например иАПФ, отдельно подчеркивается, что наибольший риск гипотензии и других эффектов — именно у младенцев младше 2 месяцев.

🩺 Принципы рационального назначения ЛС кормящей женщине

Рациональная тактика включает:

выбирать препараты с лучшим профилем совместимости с ГВ;
использовать минимальную эффективную дозу;
назначать кратчайший необходимый курс;
по возможности отдавать предпочтение местным формам;
учитывать возраст ребенка;
наблюдать младенца на предмет НЛР.

Для ряда препаратов и групп местные формы действительно снижают системную экспозицию и, следовательно, поступление в молоко.

⚠️ Нежелательные реакции у ребенка при приеме ЛС кормящей матерью

Наиболее типичные НЛР у младенца

сонливость, заторможенность;
плохое сосание, вялость, отказ от груди;
рвота, диарея, жидкий стул;
кожная сыпь;
брадикардия, гипотензия;
угнетение дыхания;
кандидоз полости рта;
нарушения функции щитовидной железы;
редко — угнетение надпочечников.

Клинические примеры

Кодеин, трамадол — риск выраженной седации и угнетения дыхания у младенца, особенно в первые недели жизни.
Соталол — может приводить к значимой экспозиции через молоко; у ребенка нужно следить за признаками β-блокады: вялостью, брадикардией, плохим питанием.
Амиодарон — может давать высокие и непредсказуемые концентрации в молоке; для ребенка опасны гипотиреоз, брадикардия и удлинение QT, поэтому длительный прием обычно считают несовместимым с грудным вскармливанием.
Системные ГКС в высоких дозах и длительно — возможны подавление функции надпочечников и другие стероидные эффекты у ребенка, поэтому требуется наблюдение.
Метронидазол — в большинстве случаев серьезных эффектов у младенцев не вызывает, но возможны жидкий стул и оральный кандидоз.

🚫 Лекарства, требующие особой осторожности или отказа от ГВ

Особой осторожности требуют:

цитостатики;
литий;
амиодарон;
радиоизотопные препараты;
эрготамины;
некоторые седативные и опиоидные препараты.

Для части этих средств предпочтительнее временно или постоянно отказаться от грудного вскармливания.

flowchart TB A["`🤱 **Кормящая мать получает ЛС**`"] --> B["`💧 **Часть препарата переходит в молоко**`"] B --> C["`Низкий риск`"] B --> D["`Повышенный риск`"] C --> C1["`Короткий T1/2`"] C --> C2["`Высокое белковое связывание`"] C --> C3["`Низкая биодоступность у ребенка`"] D --> D1["`Недоношенность / новорожденный`"] D --> D2["`Длительный T1/2`"] D --> D3["`Высокая липофильность`"] D --> D4["`Высокая доза у матери`"] D --> E["`👶 **Наблюдение за ребенком**`"] E --> E1["`Сонливость`"] E --> E2["`Плохое сосание`"] E --> E3["`Диарея / рвота`"] E --> E4["`Брадикардия / гипотензия`"] classDef blue fill:#dbeafe,stroke:#2563eb,stroke-width:2px,color:#1e3a8a; classDef green fill:#dcfce7,stroke:#16a34a,stroke-width:2px,color:#166534; classDef red fill:#fee2e2,stroke:#dc2626,stroke-width:2px,color:#7f1d1d; class A,B blue; class C,C1,C2,C3 green; class D,D1,D2,D3,D4,E,E1,E2,E3,E4 red;

2️⃣ Антиаритмические препараты III класса: классификация, механизм действия, основные фармакодинамические эффекты, показания к назначению, побочные эффекты.

📌 Классификация

К антиаритмикам III класса относятся препараты, которые преимущественно блокируют калиевые каналы и увеличивают длительность потенциала действия и эффективного рефрактерного периода. Классическими представителями являются:

амиодарон;
соталол;
дофетилид;
ибутилид.

В российской практике к III классу также относится ниферидил (Рефралон). Дронедарон часто рассматривают как препарат с преобладающими свойствами III класса, хотя он по фармакологии мультиионный.

⚙️ Механизм действия

Главный механизм — блокада калиевых каналов, что приводит к:

удлинению реполяризации;
увеличению эффективного рефрактерного периода в предсердиях, AV-узле и/или желудочках;
подавлению re-entry-механизмов аритмий.

Некоторые представители имеют дополнительные свойства:

амиодарон — также блокирует натриевые и кальциевые каналы и обладает антиадренергическим действием;
соталол — сочетает свойства III класса и неселективного β-блокатора.

💓 Основные фармакодинамические эффекты

Антиаритмики III класса вызывают:

увеличение рефрактерности миокарда;
снижение вероятности повторного входа возбуждения;
уменьшение частоты рецидивов наджелудочковых и желудочковых аритмий;
удлинение интервала QT.

Для амиодарона дополнительно характерны:

урежение ЧСС;
замедление AV-проводимости;
выраженный антиаритмический эффект как при наджелудочковых, так и при желудочковых нарушениях ритма.

🎯 Показания к назначению

Амиодарон

фибрилляция и трепетание предсердий;
желудочковые аритмии;
профилактика рецидивов тяжелых нарушений ритма.

Это один из наиболее универсальных антиаритмиков III класса.

Соталол

профилактика рецидивов ФП;
суправентрикулярные и желудочковые аритмии.

Для купирования ФП менее эффективен, чем для профилактики рецидивов.

Дофетилид и ибутилид

преимущественно предсердные аритмии;
медикаментозная кардиоверсия и поддержание синусового ритма при ФП/ТП.

Ниферидил

внутривенное купирование пароксизмов предсердных тахиаритмий, прежде всего ФП/ТП, в условиях мониторинга ЭКГ и QT.

⚠️ Побочные эффекты

Общеклассовые

удлинение QT;
риск torsades de pointes;
брадикардия;
AV-блокада;
проаритмия.

Наибольшая настороженность по torsades — при дофетилиде, ибутилиде, соталоле и ниферидиле.

Специфичные для амиодарона

дисфункция щитовидной железы;
интерстициальное поражение легких;
гепатотоксичность;
фототоксичность;
корнеальные отложения;
периферическая нейропатия;
при в/в введении — гипотензия.

Специфичные для соталола

брадикардия;
бронхоспазм;
выраженная β-блокада;
torsades de pointes при удлинении QT.

Практический контроль безопасности

Для всех препаратов III класса обязателен контроль:

ЭКГ;
QT/QTc;
калия и магния;
функции почек — особенно для соталола и дофетилида;
функции щитовидной железы, печени и легких — для амиодарона.

flowchart TB A["`❤️ **Антиаритмики III класса**`"] --> B["`Блокада K⁺-каналов`"] B --> C["`Удлинение реполяризации`"] C --> D["`Увеличение ERP`"] D --> E["`Подавление re-entry`"] A --> F["`📌 Представители`"] F --> F1["`Амиодарон`"] F --> F2["`Соталол`"] F --> F3["`Дофетилид / Ибутилид`"] F --> F4["`Ниферидил`"] A --> G["`⚠️ Главный риск`"] G --> G1["`QT↑`"] G --> G2["`torsades de pointes`"] classDef blue fill:#dbeafe,stroke:#2563eb,stroke-width:2px,color:#1e3a8a; classDef green fill:#dcfce7,stroke:#16a34a,stroke-width:2px,color:#166534; classDef red fill:#fee2e2,stroke:#dc2626,stroke-width:2px,color:#7f1d1d; class A,B,C,D,E blue; class F,F1,F2,F3,F4 green; class G,G1,G2 red;

3️⃣ Клинико-фармакологические подходы к терапии туберкулеза. Выбор лекарственных препаратов. Схемы терапии. Оценка эффективности и безопасности длительной терапии туберкулеза.

📌 Базовые принципы

Терапия туберкулеза строится на принципах:

раннего начала лечения после верификации диагноза;
полихимиотерапии — одновременного назначения нескольких препаратов;
учета лекарственной чувствительности МБТ;
деления лечения на интенсивную фазу и фазу продолжения;
длительного, непрерывного и контролируемого приема препаратов.

В экзаменационных материалах отдельно подчеркиваются две фазы лечения и критерии эффективности: исчезновение клиники, прекращение бактериовыделения, рентгенологический регресс и восстановление функциональных возможностей.

💊 Выбор лекарственных препаратов

Препараты первого ряда

Современная основа терапии лекарственно-чувствительного туберкулеза:

изониазид (H);
рифампицин (R);
пиразинамид (Z);
этамбутол (E).

Именно эти четыре препарата входят в стандартную 6-месячную схему ВОЗ для лекарственно-чувствительного туберкулеза. Стрептомицин исторически относился к препаратам первого ряда, но в современных стандартных режимах чувствительного туберкулеза используется ограниченно.

Препараты второго ряда / для лекарственно-устойчивого ТБ

При МЛУ/РР-ТБ лечение подбирают по профилю устойчивости. В современных режимах ключевую роль играют:

бедаквилин;
фторхинолоны (левофлоксацин, моксифлоксацин);
линезолид;
клофазимин;
циклосерин / теризидон;
деламанид;
по показаниям другие препараты резерва.

В российском справочнике 2024 года указано, что лечение у взрослых проводится по режимам химиотерапии, приведенным в клинических рекомендациях 2024 года, и используется пять режимов химиотерапии.

🧾 Схемы терапии

Лекарственно-чувствительный туберкулез

Классическая схема:

2HRZE / 4HR

то есть:

2 месяца — интенсивная фаза: изониазид + рифампицин + пиразинамид + этамбутол;
4 месяца — фаза продолжения: изониазид + рифампицин.

Лекарственно-устойчивый туберкулез

Современные подходы включают:

короткие all-oral режимы примерно на 9 месяцев у части пациентов с MDR/RR-TB;
длинные индивидуализированные режимы при более сложной устойчивости или невозможности короткой схемы.

ВОЗ рекомендует для части больных МЛУ/РР-ТБ модифицированные 9-месячные схемы с бедаквилином, линезолидом, фторхинолоном и другими препаратами; при более сложной устойчивости применяются более длительные индивидуализированные режимы.

🎯 Фазы терапии

Интенсивная фаза

Цели:

максимально быстро снизить микобактериальную массу;
прекратить бактериовыделение;
уменьшить инфильтративные и деструктивные изменения;
предупредить развитие устойчивости.

Фаза продолжения

Цели:

подавить сохраняющиеся микобактерии;
завершить инволюцию очага;
предупредить рецидив.

✅ Оценка эффективности

Эффективность длительной терапии оценивают по четырем основным блокам:

1. Клиническая

нормализация температуры;
уменьшение интоксикации;
уменьшение кашля, одышки, боли;
прибавка массы тела.

2. Бактериологическая

стойкое прекращение бактериовыделения;
отрицательная микроскопия/посевы мокроты.

3. Рентгенологическая

регресс инфильтрации;
уменьшение или закрытие полостей распада;
положительная динамика по КТ/рентгенографии.

4. Функциональная

восстановление работоспособности и функциональных возможностей.

Именно эти критерии прямо перечислены в экзаменационных материалах.

🛡️ Оценка безопасности

Длительная противотуберкулезная терапия требует системного мониторинга.

Общий лабораторный мониторинг

ОАК;
АЛТ, АСТ, билирубин;
креатинин, рСКФ;
электролиты по показаниям.

Специальный мониторинг

зрение и цветоощущение — при этамбутоле;
аудиометрия — при аминогликозидах;
ЭКГ / QTc — при бедаквилине, деламаниде, фторхинолонах, клофазимине;
неврологический осмотр — при линезолиде, циклосерине, изониазиде;
контроль симптомов гепатотоксичности и периферической нейропатии.

ВОЗ отдельно указывает на необходимость клинического и лабораторного мониторинга токсичности, включая аудиометрию, визуальные тесты, неврологическое обследование и ЭКГ. При комбинировании QT-пролонгирующих препаратов нужен особенно тщательный ЭКГ-контроль.

📋 Практически важные НЛР

изониазид — гепатотоксичность, периферическая нейропатия;
рифампицин — гепатотоксичность, лекарственные взаимодействия;
пиразинамид — гепатотоксичность, гиперурикемия;
этамбутол — неврит зрительного нерва;
бедаквилин / деламанид / фторхинолоны — удлинение QT;
линезолид — миелосупрессия, нейропатия;
амикацин — нефро- и ототоксичность.

flowchart TB A["`🫁 **Туберкулез**`"] --> B["`🎯 **Подтверждение диагноза и DST**`"] B --> C["`💊 **Полихимиотерапия**`"] C --> D["`Интенсивная фаза`"] C --> E["`Фаза продолжения`"] D --> D1["`Ликвидация бактериовыделения`"] D --> D2["`Снижение микобактериальной массы`"] E --> E1["`Профилактика рецидива`"] E --> E2["`Окончательная санация очага`"] C --> F["`🛡️ **Мониторинг безопасности**`"] F --> F1["`ОАК, АЛТ/АСТ, билирубин`"] F --> F2["`Креатинин, рСКФ`"] F --> F3["`Зрение / аудиометрия`"] F --> F4["`ЭКГ, QTc`"] classDef blue fill:#dbeafe,stroke:#2563eb,stroke-width:2px,color:#1e3a8a; classDef green fill:#dcfce7,stroke:#16a34a,stroke-width:2px,color:#166534; classDef yellow fill:#fef3c7,stroke:#d97706,stroke-width:2px,color:#92400e; class A,B,C blue; class D,D1,D2,E,E1,E2 green; class F,F1,F2,F3,F4 yellow;

🧩 Ситуационная задача 62

✳️ Условие задачи

Пациент В. 72 лет госпитализирован с жалобами на припухлость и сильные боли в лучезапястных, пястно-фаланговых и проксимальных межфаланговых суставах обеих кистей рук, утреннюю скованность в суставах длительностью до 1,5–3-х часов, повышение температуры тела до 38,1 °C.
При осмотре суставы увеличены в объеме, кожа над областью пораженных суставов горячая на ощупь, отмечается ульнарная девиация пястно-фаланговых суставов («ласты моржа»). Со слов пациента болеет уже около 6 лет, стационарно нигде не обследовался и не лечился.
По поводу вышеназванных жалоб пациент самостоятельно принимает обезболивающие препараты, в настоящее время принимает диклофенак в дозе 150 мг/сут в течение 3-х недель. На фоне приема препарата отметил появление интенсивных болей в эпигастральной области, тошноту, рвоту съеденной пищей. После чего впервые обратился к врачу.

❓ Вопросы

1.

Поставьте предварительный диагноз. Какие специфические лабораторные, инструментальные, рентгенологические и др. методы обследования необходимо выполнить для назначения оптимальной фармакотерапии.

2.

Представьте обоснование фармакотерапии. Методы оценки эффективности и безопасности выбранной терапии.

3.

В чем причина ухудшения состояния пациента. Ваши действия.

✅ Подробное решение

1. Предварительный диагноз

Наиболее вероятный диагноз:
Ревматоидный артрит, поздняя/развернутая стадия, высокая активность, с симметричным поражением мелких суставов кистей, деформацией по типу ульнарной девиации; осложнение текущей симптоматической терапии — НПВП-гастропатия / НПВП-индуцированное эрозивно-воспалительное поражение верхних отделов ЖКТ на фоне диклофенака.
Обоснование:

симметричное поражение лучезапястных, ПФС и ПМФС;
утренняя скованность 1,5–3 часа;
хроническое течение 6 лет;
типичная деформация кистей;
воспалительный синдром;
ухудшение на фоне системного НПВП.

Российские рекомендации по РА подчеркивают, что основные симптомы — боль, отечность, утренняя скованность в симметричных суставах кистей и лучезапястных суставов; при отсутствии эффективной терапии развивается прогрессирующая деструкция и деформации.

2. Какие обследования нужны для оптимальной фармакотерапии

Специфические лабораторные

РФ;
АЦЦП / anti-CCP;
СРБ;
СОЭ;
ОАК;
биохимия крови: АЛТ, АСТ, креатинин, альбумин.

Определение РФ и АЦЦП рекомендовано всем пациентам с подозрением на РА; АЦЦП особенно важны для диагностики, прогноза эрозивного течения и дифференциальной диагностики.

Инструментальные и рентгенологические

рентгенография кистей и стоп;
при необходимости — УЗИ суставов;
при сомнениях в активности/эрозиях — МРТ.

Рентгенография кистей и стоп рекомендована исходно всем пациентам при установлении диагноза и далее в динамике.

Для оценки активности и безопасности будущей базисной терапии

расчет DAS28;
скрининг на туберкулез, гепатиты B/C, ВИЧ;
при планировании метотрексата — оценка функции печени и почек;
при необходимости — рентгенография/КТ органов грудной клетки.

Перед назначением противоревматических препаратов рекомендации требуют выявлять факторы риска НЛР, включая туберкулез, вирусные гепатиты, ВИЧ и нарушение функции почек.

3. Обоснование фармакотерапии

3.1. Что было неправильно до госпитализации

Пациент 6 лет получал только симптоматические анальгетики/НПВП, без базисной терапии. Это нерационально, потому что НПВП уменьшают боль и скованность, но не тормозят прогрессирование разрушения суставов.

3.2. Базисная терапия

Препарат первой линии — метотрексат.
В рекомендациях прямо указано, что наиболее активным базисным противовоспалительным препаратом является метотрексат, и именно с него обычно начинается терапия РА. При необходимости и для лучшей переносимости возможна подкожная форма.
Рациональная стартовая тактика:

метотрексат в индивидуально подобранной стартовой дозе с последующей титрацией;
фолиевая кислота для улучшения переносимости.

3.3. «Мост»-терапия

У пациента высокая активность болезни, поэтому до развития эффекта метотрексата допустима короткая противовоспалительная поддержка:

низкие дозы преднизолона / метилпреднизолона по индивидуальному решению.

В рекомендациях отмечено, что быстрый противовоспалительный эффект дают ГКС, обычно в низких дозах, с последующим снижением и отменой.

3.4. Симптоматическая анальгетическая терапия

На фоне текущей НПВП-гастропатии:

диклофенак необходимо отменить;
при необходимости после стабилизации можно рассматривать более безопасный симптоматический вариант, например селективный НПВП под прикрытием ИПП, но уже не как основную терапию РА.

При умеренном риске ЖКТ-осложнений в рекомендациях для РА рекомендуются либо селективные НПВП, либо неселективные НПВП на фоне ингибитора протонной помпы. У пожилого пациента с уже случившейся НПВП-гастропатией осторожность должна быть максимальной.

4. Методы оценки эффективности выбранной терапии

Для базисной терапии РА

уменьшение боли;
уменьшение припухлости суставов;
сокращение утренней скованности;
снижение DAS28;
снижение СРБ/СОЭ;
отсутствие рентгенологического прогрессирования.

Российские рекомендации используют DAS28 как стандартный индекс активности и рекомендуют периодическую оценку клинической и лабораторной активности.

Для симптоматической терапии

уменьшение боли;
улучшение функции кистей;
улучшение самообслуживания;
снижение потребности в обезболивающих.

5. Методы оценки безопасности

Для метотрексата

ОАК;
АЛТ, АСТ;
креатинин, рСКФ;
контроль жалоб, стоматита, диспепсии, инфекций.

Необходимо также учитывать инфекционные риски до старта терапии.

Для ГКС

АД;
глюкоза;
риск инфекций;
ЖКТ-риски у пожилого пациента.

Для НПВП

симптомы гастропатии;
кал на скрытую кровь / ОАК по показаниям;
при длительном приеме — гастроскопия;
функция почек и печени.

В рекомендациях указано, что у пациентов, длительно принимающих НПВП, при необходимости должна выполняться гастроскопия.

6. В чем причина ухудшения состояния пациента

Причина ухудшения — НПВП-гастропатия, вызванная диклофенаком 150 мг/сут в течение 3 недель у пожилого пациента.
Механизм:

ингибирование ЦОГ-1;
снижение синтеза гастропротективных простагландинов;
повреждение слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки;
риск эрозий, язв и кровотечений.

Пожилой возраст и системный НПВП повышают риск ЖКТ-осложнений.

7. Ваши действия

Немедленно

Отменить диклофенак.
Назначить ингибитор протонной помпы.
Оценить наличие осложнений:
- ОАК;
- кал на скрытую кровь;
- при необходимости повторная ЭГДС.
После стабилизации — перейти к базисной терапии РА, а не продолжать изолированную анальгетическую тактику.

flowchart TB A["`🖐️ **Симметричный полиартрит кистей + скованность + деформация**`"] --> B["`🎯 **Подозрение на РА**`"] B --> C["`🧪 РФ, АЦЦП, СОЭ, СРБ`"] B --> D["`🩻 Рентген кистей и стоп`"] B --> E["`📊 DAS28`"] E --> F["`💊 **Метотрексат + фолиевая кислота**`"] F --> G["`⏳ Эффект развивается постепенно`"] G --> H["`Короткий курс низких доз ГКС при высокой активности`"] A --> I["`⚠️ Диклофенак 150 мг/сут 3 недели`"] I --> J["`НПВП-гастропатия`"] J --> K["`Отмена диклофенака + ИПП`"] classDef blue fill:#dbeafe,stroke:#2563eb,stroke-width:2px,color:#1e3a8a; classDef green fill:#dcfce7,stroke:#16a34a,stroke-width:2px,color:#166534; classDef red fill:#fee2e2,stroke:#dc2626,stroke-width:2px,color:#7f1d1d; class A,B,C,D,E blue; class F,G,H green; class I,J,K red;

🧾 Ответ

Предварительный диагноз: ревматоидный артрит, высокая активность, поздняя/развернутая стадия, с типичным поражением мелких суставов кистей; осложнение — НПВП-гастропатия на фоне диклофенака.
Необходимые обследования: РФ, АЦЦП, СОЭ, СРБ, ОАК, биохимия, рентген кистей и стоп, DAS28, скрининг на туберкулез/гепатиты/ВИЧ.
Рациональная терапия: отмена диклофенака, ИПП, старт метотрексата + фолиевая кислота, при необходимости короткий курс низких доз ГКС как «мост»-терапия.
Причина ухудшения: НПВП-индуцированное поражение ЖКТ.
Действия: немедленная отмена диклофенака, гастропротекция, оценка осложнений, переход от чисто симптоматической к базисной терапии РА.

🧾 Краткий итог по билету

У кормящей женщины выбор ЛС определяется не только безопасностью для матери, но и экспозицией ребенка через грудное молоко; наибольший риск НЛР у недоношенных и новорожденных.
Антиаритмики III класса удлиняют реполяризацию и рефрактерность; главный общий риск — QT-пролонгация и torsades de pointes, а для амиодарона особенно важны тиреоидная, легочная и печеночная токсичность.
Терапия туберкулеза строится на полихимиотерапии, делится на интенсивную фазу и фазу продолжения; при чувствительном ТБ базовая схема — 2HRZE/4HR, а при лекарственной устойчивости режим зависит от DST.
В задаче 62 принципиальная ошибка — многолетняя подмена базисной терапии РА одними обезболивающими. Ухудшение обусловлено диклофенак-индуцированной гастропатией, а рациональная тактика — отмена НПВП, ИПП и старт БПВП, прежде всего метотрексата.