Фармакокинетика лекарств у плода определяется прежде всего трансплацентарным переносом и незрелостью систем метаболизма и элиминации. Почти все препараты, назначаемые беременной, в той или иной степени попадают в фетальный кровоток; ведущий механизм переноса — пассивная диффузия, а интенсивность перехода зависит от молекулярной массы, липофильности, степени ионизации, связывания с белками и активности плацентарных транспортеров.
Для плода характерны:
Это приводит к более длительному сохранению ряда препаратов и их метаболитов в тканях плода.
Фармакодинамика у плода отличается тем, что лекарство воздействует на развивающиеся органы и рецепторные системы. Поэтому один и тот же препарат может вызывать:
Клиническое значение имеет не только доза, но и срок беременности, длительность приема и повторность экспозиции.
Парацетамол проникает через плаценту и приводит к фетальной экспозиции. При этом он остается препаратом первого выбора для лечения боли и лихорадки во время беременности при условии применения в минимальной эффективной дозе и кратчайшим курсом. В доступных клинических обзорах не показано убедительного повышения риска крупных врожденных пороков при кратковременном применении в терапевтических дозах, однако длительный и повторный прием без строгих показаний не приветствуется.
Отдельно обсуждаются возможные отдаленные нейроразвитийные эффекты, но на сегодняшний день эти данные остаются неоднозначными, а регуляторная позиция по кратковременному применению по показаниям не изменилась.
Ацетилсалициловая кислота требует строгого разграничения доз и цели назначения.
Низкие дозы аспирина (50–150 мг/сут) могут назначаться беременным по специальным акушерским показаниям, прежде всего для профилактики преэклампсии у женщин высокого риска. В этой ситуации низкие дозы считаются относительно безопасными, хотя в первом триместре к ним также относятся осторожно.
В обычных обезболивающих и жаропонижающих дозах аспирин фактически рассматривается как НПВП, поэтому его применение во время беременности, особенно после 20 недель, нежелательно. FDA предупреждает, что НПВП после 20 недель могут вызывать фетальную почечную дисфункцию, что приводит к олигогидрамниону и в ряде случаев к неонатальному поражению почек. В III триместре дополнительно возрастает риск преждевременного закрытия артериального протока и геморрагических осложнений у матери и плода.
| Препарат | Трансплацентарный переход | Влияние на плод | Место в практике |
|---|---|---|---|
| Парацетамол | Да | При кратком курсе в терапевтических дозах считается наиболее приемлемым; длительное и частое применение нежелательно | Препарат выбора для купирования лихорадки и боли |
| Аспирин | Да | В низких дозах — по акушерским показаниям; в обычных анальгетических дозах — риск для плода, особенно после 20 недель и в III триместре | Не рутинный антипиретик у беременных |
Цефалоспорины — это β-лактамные бактерицидные антибиотики, нарушающие синтез клеточной стенки бактерий. Их традиционно классифицируют по поколениям, причем в целом по мере перехода к более поздним поколениям усиливается активность против грамотрицательных микроорганизмов, а спектр в отношении грамположительных меняется неравномерно.
Препараты: цефазолин, цефалексин, цефадроксил.
Спектр: преимущественно грамположительные кокки — стрептококки, метициллин-чувствительные стафилококки; из грамотрицательных — ограниченно E. coli, Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae.
Цефазолин — один из типичных антистафилококковых цефалоспоринов и важный препарат при MSSA-инфекциях.
Препараты: цефуроксим, цефаклор, цефпрозил; к цефамицинам относят цефокситин, цефотетан.
Спектр: сохраняют активность против части грамположительной флоры, но лучше действуют на H. influenzae, Moraxella catarrhalis и ряд грамотрицательных палочек.
Цефамицины дополнительно активны против части анаэробов, включая Bacteroides spp.
Препараты: цефотаксим, цефтриаксон, цефтазидим, цефиксим, цефоперазон.
Спектр: выраженная активность против Enterobacteriaceae, Neisseria spp., H. influenzae, при этом часть препаратов слабее против грамположительных, чем цефалоспорины I поколения.
Цефтазидим — важный препарат с активностью против Pseudomonas aeruginosa.
Препарат: цефепим.
Спектр: широкий, сочетает хорошую активность против грамотрицательной флоры, включая Pseudomonas aeruginosa, и сохраняет значимую активность против части грамположительных возбудителей. Применяется при тяжелых системных инфекциях.
Препараты: цефтаролин, цефтобипрол.
Спектр: активны против MRSA и пенициллин-резистентных пневмококков; это ключевая особенность поколения.
Для цефалоспоринов в целом характерно:
Наиболее важные НЛР цефалоспоринов:
Перекрестная гиперчувствительность с пенициллинами возможна, но чаще касается цефалоспоринов I–II поколений.
Эффективность антибактериальной терапии оценивают обычно через 48–72 часа от начала лечения. Ключевые критерии:
Переоценка стартовой антибиотикотерапии через 48–72 часа рекомендована для своевременной коррекции тактики.
Следует помнить, что инструментальная регрессия может запаздывать по сравнению с клиническим улучшением.
Витамины — это низкомолекулярные соединения, необходимые для нормального обмена веществ, роста, дифференцировки клеток, кроветворения, функции нервной системы, костного метаболизма и гемостаза. Клинически витамины назначают не как “общеукрепляющие” средства вообще, а при подтвержденном или вероятном дефиците, в составе заместительной и патогенетической терапии. Дефицит витаминов приводит к клиническим синдромам, а для большинства людей при разнообразном питании выраженный гиповитаминоз маловероятен, за исключением отдельных групп риска, например по витамину D.
Для группы B типично участие в виде коферментов в углеводном, белковом и жировом обмене.
Участвует в декарбоксилировании α-кетокислот и энергетическом обмене, важен для функции нервной ткани и миокарда.
Кофактор в обмене аминокислот, синтезе нейромедиаторов, гемопоэзе. Используется при дефиците B6 и для профилактики нейротоксичности изониазида.
Необходим для синтеза пуринов, тимидилата и ДНК; важен для эритропоэза и быстропролиферирующих тканей.
Участвует в кроветворении, синтезе ДНК и поддержании миелина. Дефицит приводит к мегалобластной анемии и неврологическим нарушениям. В12 всасывается в терминальном отделе подвздошной кишки при наличии внутреннего фактора, депонируется в печени на годы.
Участвует в синтезе коллагена, обладает антиоксидантным действием, улучшает абсорбцию железа и важен для заживления тканей.
Регулирует дифференцировку эпителия, зрительный цикл, рост и иммунные процессы.
Фактически действует как гормоноподобный регулятор, влияющий на обмен кальция и фосфора и минерализацию костей. Дефицит приводит к рахиту, остеомаляции и может способствовать остеопорозу.
Основной эффект — антиоксидантный, защита клеточных мембран от перекисного окисления.
Нужен для γ-карбоксилирования факторов свертывания и, следовательно, для нормального гемостаза. Дефицит ведет к гипопротромбинемии и кровоточивости.
Рациональные показания к назначению витаминов:
Режим дозирования у витаминов строго зависит от конкретного дефицита, возраста, причины дефицита и лекарственной формы. Универсальной дозы “для всех витаминов” не существует.
Больной С. 19 лет поступил в хирургическое отделение по скорой помощи с жалобами на слабость, озноб, повышение Т до 39,6°С, боли, покраснение и отечность правой голени. С 8 лет болен гематогенным остеомиелитом большеберцовой кости правой голени. Последний раз оперирован (секвестрэктомия) 1 год назад. В посеве из раны был выделен стафилококк, чувствительный к метициллину. В послеоперационном периоде проводилось иммуностимулирующее лечение. Препараты не знает.
Настоящее ухудшение наступило 3 дня назад после переохлаждения. Появился потрясающий озноб, головная боль, на следующий день появились нарастающие боль, краснота и отек правой голени. В последующие дни температура носила гектический характер, подъемы ее сопровождались ознобом.
При поступлении состояние средней тяжести, отмечается бледность кожных покровов, одутловатость лица, умеренно выраженный интоксикационный синдром. Правая голень резко увеличена в объеме в нижней и средней трети за счет отека, гиперемия кожи, резкая болезненность при пальпации, по заднебоковой поверхности голени определяется участок флюктуации.
Ан. крови: Hb 96 г/л, эритр. 2500, Л 3,4, эоз. 0, пал.-яд. 5, сегм.-яд. 58, лимф. 33, мон. 4, СОЭ 18 мм/час.
У пациента имеется:
Наиболее вероятно это:
обострение хронического гематогенного остеомиелита правой большеберцовой кости, вероятно стафилококковой этиологии, с формированием гнойного мягкотканного очага (абсцесс/флегмона правой голени), системной воспалительной реакцией.
Staphylococcus aureus — наиболее частая причина как острого, так и хронического гематогенного остеомиелита у детей и взрослых. Для остеомиелита характерна комбинация инфекции кости и необходимости сочетать хирургическое и антибактериальное лечение.
Основной диагноз:
Хронический гематогенный остеомиелит правой большеберцовой кости, обострение. Гнойный очаг мягких тканей правой голени (абсцесс/флегмона). Наиболее вероятный возбудитель — MSSA.
При остеомиелите и наличии флюктуации антибиотики сами по себе недостаточны. Основные элементы лечения:
При остеомиелите хирургический контроль инфекции и удаление некротической ткани часто обязательны, поскольку антибиотики плохо проникают в абсцессы и нежизнеспособную кость.
Учитывая ранее подтвержденный MSSA, рациональна стартовая антистафилококковая терапия парентеральным β-лактамом.
Препарат выбора в рамках данного билета:
Как альтернатива возможны:
Для взрослых при остеомиелите на фоне MSSA в качестве целевой терапии используются антистафилококковые β-лактамы; среди альтернатив указан цефазолин 2 г в/в каждые 8 часов.
Если состояние расценивать как тяжелую системную инфекцию до получения новых посевов, допустим более широкий стартовый эмпирический режим с последующим сужением спектра. Но в данной задаче, при наличии данных о предыдущем MSSA, рациональнее сразу ориентироваться на антистафилококковую терапию.
При остеомиелите у взрослых системная антибиотикотерапия обычно продолжается 4–6 недель, а после радикальной хирургической санации сроки могут быть короче.
«Иммуностимулирующее лечение» не является основой терапии такой инфекции и не может заменять хирургическую санацию и адекватную антибиотикотерапию. Рациональное лечение здесь — этиотропное и хирургическое, а не иммунокорригирующее.
Для уточнения объема поражения и выбора антибиотика нужны:
При подозрении на стафилококковую инфекцию именно культуральное исследование позволяет подобрать активный антибиотик, а при остеомиелите для оценки распространенности показаны рентген, КТ, МРТ или остеосцинтиграфия. Поверхностные мазки менее информативны, чем глубокий материал или костная биопсия.
Через 48–72 часа оценивают:
Антибактериальную терапию стандартно переоценивают через 48–72 часа с возможной коррекцией по клинике и микробиологии.
На фоне цефазолина и другой возможной антибактериальной терапии контролируют:
Для цефалоспоринов значимы аллергические реакции, цитопении, ЖКТ-осложнения и биохимические отклонения, поэтому клинико-лабораторный мониторинг обязателен.
Предположительный диагноз: обострение хронического гематогенного остеомиелита правой большеберцовой кости, вероятно стафилококковой этиологии, с формированием гнойного мягкотканного очага правой голени.
Рациональная терапия: срочное хирургическое вскрытие и дренирование очага + забор материала на посев, стартовая антистафилококковая терапия цефазолином в/в, далее коррекция по результатам антибиотикограммы.
Дополнительная диагностика: гемокультуры, посев из очага, рентген/КТ/МРТ, ОАК, СРБ, биохимия крови, функция почек и печени.
Контроль эффективности и безопасности: клиническая динамика через 48–72 часа, лабораторные маркеры воспаления, микробиология, контроль НЛР антибиотика.