Лекарственное взаимодействие — это изменение эффекта, концентрации, продолжительности действия или безопасности одного лекарственного средства под влиянием другого при их совместном применении. Клинически это может приводить как к усилению эффекта и токсичности, так и к ослаблению терапевтического действия.
Фармацевтическое взаимодействие возникает вне организма — при смешивании препаратов в одном шприце, инфузионной системе, при приготовлении или хранении растворов. Его результатом может быть выпадение осадка, инактивация действующего вещества, изменение pH, образование токсичных или непригодных для введения смесей. Классический пример — несовместимость цефтриаксона с кальцийсодержащими растворами из-за риска образования преципитатов кальциевой соли цефтриаксона.
Фармакокинетическое взаимодействие связано с изменением процессов всасывания, распределения, связывания с белками, метаболизма или выведения одного препарата под влиянием другого. Оно изменяет прежде всего величину и длительность эффекта, а не его тип. Примеры: антациды уменьшают всасывание ряда препаратов, а рифампицин, являясь мощным индуктором CYP450, ускоряет элиминацию многих лекарств и снижает эффективность, в том числе пероральных гормональных контрацептивов.
Фармакодинамическое взаимодействие реализуется на уровне мишеней и физиологических эффектов, без обязательного изменения концентрации препарата в крови. Оно может проявляться синергизмом, суммацией, потенцированием или антагонизмом. Пример — сочетание нитратов и ингибиторов ФДЭ-5: оно вызывает выраженное суммирование вазодилатирующего действия и может привести к тяжёлой артериальной гипотензии.
| Вид взаимодействия | Где возникает | Основной результат | Пример |
|---|---|---|---|
| Фармацевтическое | Вне организма | физико-химическая несовместимость | цефтриаксон + кальцийсодержащие растворы |
| Фармакокинетическое | На этапах ADME | изменение концентрации препарата | рифампицин + оральные контрацептивы |
| Фармакодинамическое | На уровне эффекта/мишени | усиление или ослабление эффекта | нитраты + силденафил |
Сводка таблицы основана на общепринятой классификации лекарственных взаимодействий и приведённых выше примерах.
Знание лекарственных взаимодействий необходимо для рациональной фармакотерапии, особенно при полипрагмазии, у пожилых пациентов, при назначении препаратов с узким терапевтическим диапазоном и при коморбидности. Именно лекарственные взаимодействия часто лежат в основе терапевтических неудач и тяжёлых нежелательных реакций.
Дигоксин — сердечный гликозид. Его основной механизм действия связан с ингибированием Na⁺/K⁺-АТФазы мембраны кардиомиоцитов, что повышает внутриклеточное содержание натрия, вторично увеличивает внутриклеточный кальций и усиливает сократимость миокарда.
Дигоксин оказывает:
В субтоксических и токсических концентрациях препарат, напротив, может повышать автоматизм и становиться проаритмогенным.
К клиническим показаниям дигоксина относятся:
Современные кардиологические рекомендации подчёркивают, что при ХСН дигоксин имеет узкое терапевтическое окно, а при сочетании ХСН с ФП используется в том числе для контроля ЧСС; целевая сывороточная концентрация не должна превышать 1,2 нг/мл.
Наиболее опасны:
Типичны:
Возможны:
Возможны:
Риск токсичности дигоксина возрастает:
Именно поэтому в клинической практике важны контроль ЧСС, ЭКГ, электролитов, креатинина и при необходимости — сывороточной концентрации дигоксина.
Терапия гиперлипидемий строится на стратификации сердечно-сосудистого риска и достижении целевых уровней ХС ЛНП. Чем выше риск, тем ниже должен быть целевой уровень ЛНП. Для пациентов очень высокого риска целевой ХС ЛНП составляет <1,4 ммоль/л и снижение не менее чем на 50% от исходного уровня; после острого коронарного синдрома именно эти цели оценивают через 4–6 недель от начала лечения.
К основным классам относятся:
Статины — препараты первой линии при гиперхолестеринемии и основа вторичной профилактики атеросклеротических сердечно-сосудистых осложнений. Они показаны большинству пациентов высокого и очень высокого риска; после ОКС рекомендовано как можно раньше начать или продолжить высокоинтенсивную терапию статином.
Эзетимиб блокирует кишечную абсорбцию холестерина и используется как второй шаг, если максимально переносимая доза статина не позволяет достичь целевого уровня ХС ЛНП. В комбинации со статином он обеспечивает дополнительное снижение ЛНП примерно на 15–20%.
Эти препараты применяют у пациентов очень высокого риска, если даже на фоне максимально переносимой терапии статином и эзетимибом целевой ХС ЛНП не достигнут. Ингибиторы PCSK9 способны дополнительно снижать ЛНП примерно на 60%.
При гипертриглицеридемии тактика иная:
Из фибратов именно фенофибрат допустим в комбинации со статинами.
Рациональная комбинированная терапия строится ступенчато:
Эффективность оценивают по:
Безопасность оценивают по:
Больной К., 58 лет, главный инженер завода, поступил в кардиологическое отделение с жалобами на сильные головные боли в затылочной области пульсирующего характера, сопровождающиеся тошнотой, однократной рвотой, головокружением, появлением «сетки» перед глазами. Головные боли бывали раньше, чаще по утрам или после психоэмоционального напряжения. За медицинской помощью не обращался. Последний приступ болей возник внезапно на фоне удовлетворительного самочувствия. Перед этим был в командировке, напряженно работал.
Объективно: состояние средней тяжести. Больной несколько возбужден, испуган. Кожные покровы чистые, повышенной влажности, отмечается гиперемия лица и шеи. В легких везикулярное дыхание, хрипов нет. Пульс – симметричный, напряжен, частый – 92 уд./мин., АД – на правой руке – 195/100 мм рт. ст., на левой – 200/100 мм рт. ст. Границы сердца – левая – на 1,5 см кнаружи от левой срединно-ключичной линии. Сердечные тоны звучные, ритмичные, акцент II тона на аорте. ЧСС – 92 уд./мин. Живот мягкий, безболезненный. Печень не увеличена. Симптом Пастернацкого отрицательный. Отеков нет.
Результаты дополнительного обследования:
ЭКГ – изменений не выявлено.
Глазное дно – сужение артерий и вен, извитость сосудов, Салюс II.
Анализ мочи – уд. вес – 1018, белка нет, сахара нет, лейкоциты – 1–3 в п/зр.
Гипертрофия левого желудочка, признаки гиперкинетического типа гемодинамики.
Общий анализ крови: Hb – 132 г/л, эритроциты – 4,5х10¹²/л, л. – 6,0х10⁹/л, ц.п. – 0,9; э. – 1, п. – 4, с. – 66, л. – 24, м. – 5, СОЭ – 6 мм/ч.
Глюкоза крови – 4,5 ммоль/л.
У пациента наиболее вероятна гипертоническая болезнь с впервые выявленной артериальной гипертензией 3 степени и уже имеющимся поражением органов-мишеней — гипертрофией левого желудочка и гипертонической ангиопатией сетчатки. Острое состояние соответствует гипертоническому кризу без явных признаков острого клинически значимого поражения органов-мишеней: есть выраженная церебральная симптоматика, но по представленным данным нет признаков ОКС, инсульта, острой сердечной недостаточности, выраженной почечной дисфункции или энцефалопатии с судорогами/оглушением. В современной российской школе терминология гипертонических кризов пересмотрена, однако практический смысл здесь именно такой.
В первую очередь необходимо исключить:
Такой объём дифференциального поиска обоснован тем, что симптомы гипертензии неспецифичны, а при первичном обращении необходимо исключать вторичные формы АГ и острое поражение органов-мишеней.
Обследование должно быть направлено на три цели: подтверждение АГ, оценка поражения органов-мишеней и исключение вторичных причин. Рационально выполнить:
Именно такой алгоритм рекомендуют российские рекомендации по АГ: обязательная оценка почек, липидов, гликемии, ЭКГ и признаков поражения органов-мишеней, а при необходимости — расширенный поиск вторичных форм.
АД в этой ситуации нужно снижать постепенно, а не резко. Среднее АД не должно снижаться более чем на 25% в первые 2 часа; чрезмерно быстрое падение давления опасно гипоперфузией мозга, миокарда и почек. Для кризового повышения АД без признаков острого поражения органов-мишеней допустимо применение пероральных препаратов с относительно быстрым действием, например каптоприла или моксонидина, под наблюдением.
В данной клинической ситуации особенно рационален один из двух вариантов:
С учётом возбуждения, тахикардии, гиперемии лица и вероятного гиперсимпатикотонического компонента моксонидин выглядит особенно логично; каптоприл остаётся также клинически оправданным вариантом.
После купирования криза пациент нуждается не в разовом лечении, а в постоянной комбинированной антигипертензивной терапии. Современные российские рекомендации для большинства пациентов предполагают старт как минимум с двухкомпонентной комбинации из препаратов базовых классов. В данном случае рациональна схема на основе:
Практически обоснованным вариантом будет, например, периндоприл + амлодипин либо сартан + амлодипин.
Бета-блокатор в качестве обязательного стартового компонента здесь не является препаратом выбора, поскольку в задаче нет ИБС, перенесённого ИМ, ФП, ХСН или иных специальных показаний. Его можно рассматривать только при сохранении тахикардии или появлении дополнительных показаний.
Эффективность лечения оценивают по:
Безопасность оценивают по:
Для пациента с впервые выявленной тяжёлой АГ это особенно важно, поскольку ошибка здесь обычно не в «слабой терапии», а в слишком резком и небезопасном снижении АД.
Предварительный диагноз: гипертоническая болезнь, АГ 3 степени, с поражением органов-мишеней (ГЛЖ, гипертоническая ангиопатия сетчатки), гипертонический криз без явных признаков острого поражения органов-мишеней.
Рациональная тактика: постепенное купирование криза каптоприлом или моксонидином с контролем АД и ЧСС, затем подбор постоянной комбинированной антигипертензивной терапии на основе иАПФ/БРА + антагонист кальция или иАПФ/БРА + тиазидоподобный диуретик.