Клиническая фармакогенетика — раздел клинической фармакологии, изучающий, как наследственные варианты генов влияют на эффективность, безопасность и индивидуальный ответ на лекарственные средства. Генетические различия могут менять как фармакокинетику, так и фармакодинамику препарата; в данном вопросе ключевое значение имеют изменения именно на уровне мишени действия и иммунного ответа.
Фармакодинамический ответ изменяется, если генетический вариант затрагивает:
Полиморфизмы генов рецепторов могут ослаблять или усиливать ответ на препарат.
Примеры:
Если препарат действует на фермент, генетические варианты этого фермента могут менять чувствительность к лечению.
Классический пример:
Генетические варианты каналов и внутриклеточных сигнальных белков могут менять реакцию миокарда, сосудов, гладкой мускулатуры, скелетной мускулатуры и ЦНС на лекарственные средства.
Пример:
Часть тяжелых НЛР возникает не из-за концентрации препарата, а из-за генетически обусловленной иммунной реактивности.
Примеры:
| Ген / система | Лекарство | Клиническое значение |
|---|---|---|
| VKORC1 | Варфарин | Изменение чувствительности к антикоагулянту, необходимость коррекции дозы |
| ADRB2 | Сальбутамол и другие β2-агонисты | Вариабельность бронходилататорного ответа |
| HLA-B*57:01 | Абакавир | Риск тяжелой гиперчувствительности, препарат противопоказан носителям |
| HLA-B*15:02 / HLA-A*31:01 | Карбамазепин | Риск синдрома Стивенса–Джонсона/токсического эпидермального некролиза |
| RYR1 / CACNA1S | Ингаляционные анестетики, сукцинилхолин | Риск злокачественной гипертермии |
Клиническая фармакогенетика позволяет:
Наиболее яркие и практически применимые примеры — абакавир/HLA-B*57:01, карбамазепин/HLA-B*15:02, варфарин/VKORC1. Именно такие пары «ген–препарат» уже встроены в международные и национальные подходы к персонализации терапии.
Глюкокортикостероиды (ГКС) — это стероидные препараты, действующие через внутриклеточные глюкокортикоидные рецепторы с последующим изменением экспрессии генов. Их основные эффекты — противовоспалительный, противоаллергический, иммунодепрессивный и антипролиферативный. Большинство их клинических эффектов связано с регуляцией транскрипции белков воспаления и иммунного ответа.
ГКС уменьшают синтез провоспалительных цитокинов, ингибируют фосфолипазу A2 и образование медиаторов воспаления, снижают сосудистую проницаемость и клеточную инфильтрацию.
Они подавляют активность Т-лимфоцитов, макрофагов и других эффекторных звеньев иммунного ответа.
Уменьшают выраженность реакций гиперчувствительности, подавляют синтез медиаторов аллергии и позднюю фазу аллергического воспаления.
Показания к системным ГКС очень широки, но их удобно сгруппировать следующим образом.
ГКС остаются крайне эффективными препаратами, но применяются по принципу:
При ряде заболеваний они являются препаратами выбора, но при хронических состояниях часто рассматриваются как мост к базисной терапии или как часть комбинированной схемы.
Артериальная гипертензия у беременных требует одновременного учета:
Критерием АГ при беременности считается САД ≥140 мм рт. ст. и/или ДАД ≥90 мм рт. ст., подтвержденное повторными измерениями.
В российских рекомендациях препаратом первой линии для лечения АГ во время беременности названа метилдопа. В качестве допустимых препаратов также используются антагонисты кальция и некоторые β-адреноблокаторы; в современной клинической практике к препаратам первой линии при нетяжелой АГ у беременных относят метилдопу, лабеталол и нифедипин, причем в российской практике особенно часто применяются метилдопа и нифедипин пролонгированного действия.
Не применяются:
Ингибиторы АПФ и БРА противопоказаны из-за риска фетотоксичности и нарушения развития почек плода.
Задача лечения — снизить риск материнских и перинатальных осложнений, но не допустить чрезмерного снижения АД, которое может ухудшить маточно-плацентарный кровоток. В клинических руководствах приемлемым диапазоном при лечении АГ у беременных считается примерно 130–150/80–95 мм рт. ст., при этом не следует снижать ДАД ниже 80 мм рт. ст. из-за риска ухудшения плацентарной перфузии.
Эффективность оценивают по:
Необходимы:
Оценивают:
| Клиническая ситуация | Рациональный выбор |
|---|---|
| Хроническая / нетяжелая АГ | метилдопа, нифедипин пролонгированный, лабеталол |
| Необходимость быстрой коррекции тяжелой АГ | нифедипин короткого действия per os, лабеталол/другие средства по акушерскому протоколу |
| Риск преэклампсии / ухудшение лабораторных показателей | госпитализация, усиление мониторинга, акушерская тактика |
Больной В., 58 лет, инженер, 2 ч назад во время работы на дачном участке внезапно возникло ощущение частого беспорядочного сердцебиения, сопровождавшееся слабостью, неприятными ощущениями в области сердца. Доставлен в приемное отделение больницы. Подобные ощущения сердцебиения, чаще во время нагрузки, отмечает в течение последнего года. Данные эпизоды были кратковременными и проходили самостоятельно в состоянии покоя. При анализе амбулаторной карты за последние 2 года отмечено неоднократно повышенное содержание холестерина (7,6 ммоль/л – преобладают липопротеиды низкой плотности).
Объективно: кожные покровы несколько бледноваты, гиперстенический тип сложения. В легких дыхание везикулярное, хрипов нет. Левая граница сердца – по срединно-ключичной линии. АД – 150/100 мм рт. ст. Пульс на лучевых артериях – частый, аритмичный, частота – 102 уд./мин. Тоны сердца на верхушке имеют непостоянную звучность, аритмичны, ЧСС – 112 уд./мин. Живот мягкий, безболезненный. Печень не увеличена.**
Результаты дополнительного обследования:
ЭХО-КС – небольшое расширение полостей левого предсердия (3,8 см).
Кровь на холестерин – 7,6 ммоль/л, АСТ – 5 ед/л, АЛТ – 4 ед/л, СРБ – 0, ПТИ – 102%, свертываемость – 8 мин.
Глазное дно – атеросклероз сосудов сетчатки.
Общий анализ мочи – уд. вес – 1020, белка нет, сахара нет, л. – 1–2 в п/зр.
Анализ крови на сахар – глюкоза крови – 4,5 ммоль/л.
Анализ крови общий: Hb – 140 г/л, эритроциты – 4,5×10¹²/л, л. – 6,0×10⁹/л, СОЭ – 6 мм/ч.
Наиболее вероятный предварительный диагноз:
Впервые документированный пароксизм фибрилляции предсердий, тахисистолическая форма, длительностью около 2 часов, на фоне артериальной гипертензии и атерогенной дислипидемии.
Обоснование:
Российские рекомендации определяют ФП как наджелудочковую тахиаритмию с хаотической электрической активностью предсердий и обычно нерегулярным ритмом желудочков; эпизоды, самостоятельно купирующиеся или купируемые в течение 7 суток, относят к пароксизмальной ФП.
При подозрении на ФП всем пациентам рекомендована регистрация ЭКГ; для оценки профилактики инсульта требуется обязательная стратификация риска по CHA₂DS₂-VASc.
Если эпизод длится менее 48 часов, можно рассматривать раннюю кардиоверсию без ЧП-ЭхоКГ; если есть сомнения в длительности или кардиоверсия откладывается, требуется исключение тромба в левом предсердии/ушке.
Проводят с:
Ключ к разграничению — ЭКГ.
У пациента:
Следовательно, рациональна стратегия контроля ритма с попыткой купирования пароксизма. При пароксизме ФП длительностью <48 часов рекомендации допускают раннюю кардиоверсию.
В условиях стационара под контролем ЭКГ и АД возможны:
С учетом возраста, выраженной дислипидемии и необходимости еще исключить клинически значимую ИБС более осторожным вариантом выглядит прокаинамид. В российских рекомендациях для медикаментозной кардиоверсии приводятся схемы:
Если появится гемодинамическая нестабильность или медикаментозная кардиоверсия окажется неэффективной, показана электрическая кардиоверсия. Для нестабильных пациентов электрическая кардиоверсия рекомендована без промедления.
Если синусовый ритм сразу не восстановлен, для контроля ЧСС могут использоваться:
Для метопролола в рекомендациях приведена схема 5 мг медленно в/в с повторением при необходимости; для верапамила — 5–10 мг в/в в течение 5 минут. У пациента АД 150/100 мм рт. ст., признаков СН нет, поэтому оба варианта в принципе возможны, но у больного с АГ рационально начать с β-блокатора.
У пациента мужского пола есть как минимум 1 балл по CHA₂DS₂-VASc за артериальную гипертензию. Российские рекомендации:
Так как планируется кардиоверсия, рационально:
Для пациентов с ФП <48 часов возможна ранняя кардиоверсия, а дальнейшая антикоагуляция после кардиоверсии определяется риском ТЭО. У мужчин с 1 баллом ОАК следует рассмотреть.
После купирования пароксизма и дообследования:
Катетерная аблация показана пациентам с симптомными рецидивами ФП на фоне медикаментозной терапии или при предпочтении стратегии контроля ритма.
У пациента многократно повышен общий холестерин с преобладанием ЛПНП, есть АГ и признаки атеросклероза сосудов сетчатки. Ему показана гиполипидемическая терапия статином как часть сердечно-сосудистой профилактики. В российских рекомендациях по липидным нарушениям стартовая терапия статинами показана пациентам высокого и очень высокого риска, а целевой показатель — снижение ХС ЛПНП не менее чем на 50% и достижение соответствующего уровня в зависимости от риска.
После стабилизации ритма пациенту показана полноценная терапия АГ. Рационально использовать препараты, одновременно уменьшающие сердечно-сосудистый риск; β-блокатор может быть особенно полезен у пациента с тахиаритмией, но антигипертензивная схема должна подбираться уже как постоянная, с учетом органопротекции и общего риска.
Эффективность оценивают по следующим критериям:
Необходим контроль:
Для прокаинамида и пропафенона в рекомендациях отдельно описаны риски гипотонии, замедления проводимости и проаритмии, требующие ЭКГ-контроля.
Предварительный диагноз: впервые документированный, вероятно рецидивирующий пароксизм фибрилляции предсердий, тахисистолическая форма, на фоне артериальной гипертензии и атерогенной дислипидемии.
Рациональная тактика: подтверждение ФП по ЭКГ, ранняя стратегия контроля ритма, в стационаре — медикаментозная кардиоверсия под мониторированием, антикоагулянтная защита вокруг кардиоверсии, далее коррекция АГ и дислипидемии, оценка необходимости длительной антикоагуляции и профилактики рецидивов.