Фармакодинамика — это раздел клинической фармакологии, изучающий, что лекарственное средство делает с организмом: его биохимические, физиологические и молекулярные эффекты, взаимодействие с рецепторами, пострецепторные механизмы и связь между дозой и эффектом. Фармакокинетика — это раздел, изучающий, что организм делает с лекарственным средством, то есть процессы всасывания, распределения, метаболизма и выведения. Именно фармакокинетика определяет время начала действия, его интенсивность и продолжительность.
Фармакодинамика включает:
Ключевыми понятиями являются аффинитет, внутренняя активность, агонисты, антагонисты, частичные агонисты, а также терапевтический индекс препарата.
Фармакокинетика включает 4 основных процесса:
С этими процессами связаны основные фармакокинетические параметры: биодоступность, объём распределения, клиренс, период полувыведения, равновесная концентрация. Через них описывают поведение препарата в организме и рассчитывают режим дозирования.
Фармакодинамика зависит от:
Изменения количества и чувствительности рецепторов возможны под влиянием возраста, мутаций, заболеваний и самих лекарств.
Фармакокинетика зависит от:
Особенно клинически значимы возрастные изменения метаболизма и экскреции: у пожилых скорость выведения многих препаратов снижается, поэтому нередко требуется уменьшение дозы.
Связь ФД и ФК имеет прямое практическое значение: именно она позволяет выбрать правильный препарат, дозу, кратность приёма и способ введения. Через эту связь прогнозируют эффективность, риск токсичности, вероятность кумуляции, необходимость коррекции дозы при почечной или печёночной недостаточности, а также рационально учитывать лекарственные взаимодействия.
Метронидазол — противопротозойный и противоанаэробный препарат из группы производных 5-нитроимидазола. Он активен в отношении Trichomonas vaginalis, Entamoeba histolytica, Giardia intestinalis, Gardnerella vaginalis, а также против многих анаэробных бактерий: Bacteroides spp., Fusobacterium spp., Prevotella spp., Clostridium spp., Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp.. В комбинации с амоксициллином проявляет активность и в отношении Helicobacter pylori.
Нитрогруппа метронидазола встраивается в дыхательную цепь простейших и анаэробов, нарушает процессы клеточного дыхания, а у части микроорганизмов дополнительно подавляет синтез ДНК и вызывает её деградацию. Именно поэтому препарат работает против анаэробной и протозойной флоры, но не используется как универсальный антибиотик для обычных аэробных бактериальных инфекций.
Клинико-фармакологически метронидазол применяют при:
Наиболее значимы:
Отдельно необходимо помнить о дисульфирамоподобной реакции при сочетании метронидазола с этанолом, а также о лекарственных взаимодействиях: метронидазол усиливает эффект непрямых антикоагулянтов и повышает риск токсичности препаратов лития.
Эффективность оценивают по:
Для отдельных инфекций есть специальные критерии. Например, после терапии трихомониаза проводят контрольные пробы в течение трёх очередных циклов, а после лечения лямблиоза при сохранении симптомов через 3–4 недели повторяют анализы кала.
Безопасность оценивают:
В инструкции к препарату прямо указано, что при длительной терапии необходимо контролировать общий анализ крови, а при ухудшении неврологического статуса лечение прекращают. При КК <10 мл/мин суточную дозу уменьшают вдвое.
Терапия туберкулёза всегда является комбинированной, длительной и этиотропной. Выбор схемы зависит от:
Режим лечения должен строиться на результатах микробиологической и молекулярно-генетической диагностики с определением лекарственной чувствительности возбудителя.
К противотуберкулёзным препаратам первого ряда относятся:
Для лекарственно-чувствительного туберкулёза базовой остаётся комбинация изониазид + рифампицин + пиразинамид + этамбутол. Она рассматривается как высокоэффективная для чувствительных штаммов.
При МЛУ/пре-ШЛУ/ШЛУ туберкулёзе используют препараты резерва:
В современных режимах приоритетными считаются бедаквилин, линезолид, фторхинолоны, циклосерин/теризидон и деламанид.
Стандартная схема у взрослых — не менее 6 месяцев:
В интенсивную фазу пациент с впервые выявленным туберкулёзом должен получить не менее 60 суточных доз комбинации из 4 основных препаратов; после подтверждения клинико-рентгенологической положительной динамики и не менее двух отрицательных микроскопий переходят к фазе продолжения.
У части пациентов с впервые выявленным лекарственно-чувствительным туберкулёзом и подтверждённой чувствительностью к изониазиду, рифампицину и фторхинолонам возможно сокращение лечения до 4 месяцев по схеме с изониазидом, рифапентином, пиразинамидом и моксифлоксацином, но это не универсальный базовый режим, а специальный вариант для отобранных случаев.
Лечение длится не менее 6 месяцев и строится на комбинации минимум из 4 препаратов первого и второго ряда по данным чувствительности; тремя базовыми компонентами считаются рифампицин + пиразинамид + этамбутол, к которым добавляют ещё один активный препарат.
При МЛУ туберкулёзе в фазе продолжения назначают комбинацию не менее 4 эффективных препаратов, при пре-ШЛУ и ШЛУ — в интенсивной фазе не менее 5 препаратов с предполагаемой или подтверждённой чувствительностью. Продолжительность лечения увеличивается: при пре-ШЛУ — не менее 9 месяцев, при ШЛУ — не менее 18 месяцев и более по решению врачебной комиссии.
Критериями эффективности лечения являются:
Для мониторинга эффективности:
Безопасность оценивают клинически, лабораторно и инструментально в зависимости от состава режима. Базовый мониторинг включает:
Практически важные примеры:
Больной К., 40 лет, на амбулаторном приеме у участкового врача поликлиники жаловался на повышение температуры до 38°С по вечерам, постоянный кашель со слизисто-гнойной мокротой, одышку при физической нагрузке, общую слабость, повышенную потливость.
Считает себя больным в течение 1 нед., когда усилился кашель, появились одышка при ходьбе, температура во второй половине дня. Из перенесенных заболеваний отмечает острую пневмонию 2 года назад, хронический гастрит в течение 10 лет.
Курит до полутора пачек в день, алкоголь употребляет. Месяц назад вернулся из заключения, не работает.
При объективном обследовании общее состояние – удовлетворительное. Пониженного питания. Кожные покровы влажные, на левой щеке румянец. Температура 37,3°С. Пальпируются подмышечные лимфоузлы, подвижные, безболезненные, 0,5х1,0 см. ЧДД – 20/мин. Отмечается укорочение перкуторного звука над левой верхушкой, там же дыхание с бронхиальным оттенком, единичные сухие хрипы. Над остальной поверхностью дыхание смешанное, хрипов нет. Тоны сердца учащены, ритмичны. Пульс – 100 уд./мин, ритмичный, удовлетворительного наполнения и напряжения. АД – 130/80 мм рт. ст. Язык обложен сероватым налетом. Живот мягкий, безболезненный. Печень и селезенка не пальпируются.
У пациента имеется типичный набор признаков, подозрительных на активный туберкулёз лёгких:
В современных российских рекомендациях к симптомам, требующим обследования на туберкулёз, относятся потеря веса, снижение аппетита, периодическое повышение температуры и ночная потливость.
В первую очередь необходимо проводить дифференциальную диагностику с:
Однако по совокупности данных туберкулёз у этого пациента наиболее вероятен. Это клинический вывод, основанный на симптомах и факторах риска из рекомендаций.
Рациональная тактика на этом этапе — не начинать эмпирическую “обычную” антибиотикотерапию как банальную пневмонию, а срочно дообследовать пациента на туберкулёз. Обследование должно включать:
С учётом высокой вероятности активного туберкулёза пациент нуждается в срочном направлении к фтизиатру и решении вопроса о начале специфической противотуберкулёзной терапии после верификации диагноза и оценки лекарственной чувствительности возбудителя.
Если подтверждён лекарственно-чувствительный туберкулёз, стандартной основой терапии является комбинация:
Стандартная длительность лечения — не менее 6 месяцев: интенсивная фаза не менее 2 месяцев и фаза продолжения не менее 4 месяцев.
При выявлении лекарственной устойчивости схема должна быть пересмотрена по результатам молекулярно-генетических и культуральных тестов. При МЛУ/пре-ШЛУ/ШЛУ туберкулёзе применяют препараты второго ряда, включая бедаквилин, линезолид, фторхинолоны, циклосерин/теризидон, деламанид и другие резервные средства.
У пациента слишком много признаков, говорящих именно за туберкулёз, а не за обычную внебольничную пневмонию. Поэтому старт “широкого” амбулаторного лечения без туберкулёзного поиска был бы клинически нерационален: он задержал бы верификацию диагноза и выбор правильного этиотропного режима. Это вывод следует из диагностического алгоритма рекомендаций, где при подозрении на ТБ сразу выполняют рентгенографию и исследование мокроты на МБТ.
Эффективность противотуберкулёзной терапии оценивают по:
Для мониторинга эффективности микроскопию мокроты в интенсивную фазу проводят ежемесячно, а контрольную рентгенографию органов грудной клетки — не реже одного раза в два месяца.
Безопасность оценивают:
Наиболее вероятен туберкулёз лёгких, вероятнее инфильтративный процесс верхушки левого лёгкого.
Рациональная тактика — срочное туберкулёзное дообследование с исследованием мокроты на МБТ и определением лекарственной устойчивости; после верификации — старт специфической терапии.
При лекарственно-чувствительном процессе — изониазид + рифампицин + пиразинамид + этамбутол с последующим переходом на фазу продолжения.