Метаболизм лекарственных средств — это биотрансформация лекарственного вещества, главным образом в печени, в более полярные и, как правило, более легко выводимые метаболиты. Ключевую роль играют ферменты системы цитохрома P450, а также другие микросомальные и немикросомальные ферментные системы. Метаболизм может приводить к инактивации препарата, образованию активных метаболитов или токсических промежуточных продуктов.
Это реакции:
Их цель — изменить структуру молекулы и часто подготовить ее к конъюгации. На этой стадии нередко образуются активные или токсичные метаболиты. Основной ферментный аппарат — CYP450.
Это присоединение к молекуле или ее метаболиту гидрофильных групп:
Результат — образование более водорастворимых соединений, которые легче выводятся почками или с желчью.
В современной фармакокинетике иногда выделяют и III фазу — транспорт метаболитов через мембранные переносчики из гепатоцитов в желчь или кровь. Однако в классическом экзаменационном ответе обычно достаточно I и II фаз.
Печеночный клиренс зависит от:
По этому принципу препараты делят на средства с высоким и низким печеночным клиренсом.
Для препаратов с высоким коэффициентом печеночной экстракции клиренс в значительной степени зависит от печеночного кровотока. Для них характерен выраженный эффект первого прохождения через печень. Поэтому при снижении печеночного кровотока, например у пожилых, при сердечной недостаточности или циррозе, их клиренс уменьшается, а биодоступность и риск токсичности возрастают.
Для препаратов с низким коэффициентом экстракции клиренс в большей степени определяется:
Поэтому у таких препаратов особенно значимы лекарственные взаимодействия на уровне ферментов, генетический полиморфизм CYP и изменение белкового состава плазмы.
Знание особенностей метаболизма необходимо для:
В практической клинической фармакологии чаще используют следующую классификацию фторхинолонов:
Фторхинолоны ингибируют ДНК-гиразу и топоизомеразу IV, нарушая репликацию бактериальной ДНК. Для всей группы особенно характерна активность против грамотрицательной флоры, включая Enterobacterales.
Препараты II поколения обладают особенно значимой активностью против грамотрицательных микроорганизмов. Ципрофлоксацин остается одним из наиболее важных препаратов группы при инфекциях, вызванных Pseudomonas aeruginosa.
Новые фторхинолоны отличаются более высокой активностью против грамположительных кокков, прежде всего Streptococcus pneumoniae, а также сохраняют активность против:
Левофлоксацин и моксифлоксацин поэтому рассматриваются как «респираторные» фторхинолоны.
Моксифлоксацин и гемифлоксацин обладают лучшей активностью в отношении анаэробов по сравнению с ранними фторхинолонами.
Для фторхинолонов наиболее типичны следующие НЛР:
Особенно характерна для:
Фторхинолоны — эффективная группа антибиотиков, но применять их следует рационально, с учетом:
Для неосложненных инфекций, где есть более безопасные альтернативы, использовать их без веских оснований не следует.
НПВП при ревматоидном артрите используются как симптоматические препараты: они уменьшают боль и скованность, но не влияют на прогрессирование деструкции суставов. Они не заменяют базисную противовоспалительную терапию. Одновременное применение двух и более НПВП повышает риск нежелательных реакций и не должно рассматриваться как рациональная стратегия.
Эффективность оценивают прежде всего клинически.
Для РА характерны боль, припухлость, снижение силы сжатия кисти и утренняя скованность, поэтому именно их динамика наиболее показательна для симптоматической оценки НПВП.
Хотя НПВП не являются базисной терапией, в общей оценке состояния пациента учитывают:
В рекомендациях по РА для оценки активности заболевания и эффективности терапии используют ОАК и СРБ не реже 1 раза в 3 месяца до достижения ремиссии/низкой активности.
Оценивают:
При умеренном риске ЖКТ-осложнений рекомендуется либо селективный НПВП, либо неселективный НПВП в сочетании с ИПП; при длительном приеме по показаниям может потребоваться гастроскопия.
Необходимы:
Это особенно важно у пациентов:
У пациентов с выраженной ХБП и высоким сердечно-сосудистым риском отдельные НПВП, особенно коксибы, не рекомендуются.
Нужно контролировать:
В рекомендациях по РА биохимический анализ крови, включая креатинин, АЛТ, АСТ, глюкозу и липиды, включен в обязательный мониторинг терапии.
Оценивают:
НПВП могут повышать АД и ухудшать прогноз у больных с сердечно-сосудистой коморбидностью, поэтому выбор препарата должен быть дифференцированным.
| Блок оценки | Что контролируют |
|---|---|
| Эффективность | боль, утреннюю скованность, суставной счет, припухлость, функцию суставов, силу кисти |
| ЖКТ-безопасность | жалобы, кал на скрытую кровь, гастроскопия по показаниям |
| Почечная безопасность | креатинин, СКФ, ОАМ, отеки, АД |
| Печеночная безопасность | АЛТ, АСТ |
| Гематологическая безопасность | ОАК |
| Сердечно-сосудистая безопасность | АД, отеки, оценка кардиориска |
Больной К., 57 лет, учитель, доставлен машиной скорой помощи с жалобами на интенсивные давящие боли за грудиной с иррадиацией в левое плечо, продолжавшиеся в течение 1,5 ч, не снимающиеся приемом нитроглицерина, перебои в работе сердца, резкую общую слабость, холодный липкий пот. Накануне чрезмерно поработал физически на даче. В анамнезе – в течение 4–5 лет отмечает приступы сжимающих болей за грудиной во время быстрой ходьбы, длящиеся 3–5 мин., проходящие в покое и от приема нитроглицерина.
Объективно: кожные покровы бледные, акроцианоз, ладони влажные. Пульс 96 уд./мин., единичные экстрасистолы. АД – 90/60 мм рт. ст. Границы сердца расширены влево на 1,5 см. Тоны глухие, единичные экстрасистолы. В легких дыхание везикулярное. Живот мягкий, безболезненный. Печень не пальпируется.
Общий анализ крови: эритроциты – 4,3×10¹²/л, лейкоциты – 9,2×10⁹/л, п. – 4, сегм. – 66, л. – 23, м. – 7, СОЭ – 10 мм/ч.
Результаты дополнительного обследования: ЭКГ: признаки крупноочагового инфаркта миокарда, экстрасистолы. Сыворотка крови: СРБ+, ЛДГ – 360 ЕД/л, КФК – 2,4 ммоль/гл, АСТ – 24 Е/л, АЛТ – 16 Е/л. Свертываемость крови – 3 мин. ПТИ – 100%. Общий анализ крови на 6-й день после госпитализации: лейкоциты – 6,0×10⁹/л, э. – 1, п. – 2, сегм. – 64, л. – 24, м. – 9, СОЭ – 24 мм/ч.**
У пациента типичная картина острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST / крупноочагового инфаркта миокарда:
Современные рекомендации подчеркивают, что при ИМпST диагноз основывается на типичной клинике, ЭКГ-картине и подтверждении некроза миокарда, для чего предпочтительно количественное определение сердечного тропонина.
Клинический диагноз:
ИБС: острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST (крупноочаговый), развившийся на фоне предшествующей стабильной стенокардии напряжения; нарушение ритма по типу желудочковой экстрасистолии; артериальная гипотензия.
Дифференциально необходимо исключать:
При подозрении на аортальную катастрофу или механические осложнения ЭхоКГ выполняют экстренно.
Рациональный план обследования:
У пациентов с ИМпST рекомендуется как можно раньше начать мониторирование ЭКГ, выполнить коагулограмму, провести ЭхоКГ в первые сутки и рассмотреть КГ как обязательную часть реперфузионной стратегии.
У пациента боль продолжается 1,5 часа, следовательно, он находится в пределах терапевтического окна для экстренной реперфузии.
Предпочтительна стратегия первичного ЧКВ, если ожидаемое время от постановки диагноза до проведения проводника в инфаркт-связанную артерию не превышает 120 минут. Если это невозможно, при длительности симптомов не более 12 часов показана тромболитическая терапия с последующей транспортировкой в центр ЧКВ.
При интенсивной боли препаратом выбора является морфин внутривенно с титрованием дозы. Он уменьшает боль, тревогу и симпатическую активацию.
Показаны:
В рекомендациях для ИМпST нагрузочная доза АСК 150–300 мг обязательна, а при первичном ЧКВ в добавление к АСК предпочтителен прасугрел; тикагрелор также рекомендован как эффективный вариант.
Рутинное назначение нитратов при ИМпST не улучшает прогноз. В/в нитраты применяют только по показаниям — при продолжающейся ишемии, АГ, СН — и не используют при артериальной гипотонии.
У данного пациента АД 90/60 мм рт. ст., поэтому нитраты противопоказаны / нерациональны.
Оксигенотерапия показана только при гипоксемии: SpO2 <90% или PaO2 <60 мм рт.ст. Рутинная подача кислорода пациентам без гипоксемии не рекомендуется.
Профилактическое назначение антиаритмиков при ИМпST не рекомендуется, за исключением β-блокаторов. Однако β-блокаторы в ранние сроки назначают только гемодинамически стабильным пациентам; при систолическом АД <100 мм рт.ст. это относительное противопоказание.
Следовательно, на фоне текущей гипотонии немедленное назначение β-блокатора не является рациональным; вопрос решают после стабилизации гемодинамики. Изолированные экстрасистолы сами по себе не требуют рутинного антиаритмического лечения.
иАПФ улучшают прогноз после ИМ, особенно у пациентов с СН, СД, передним ИМ, сниженной ФВ ЛЖ, но начинать их следует при стабильной гемодинамике.
При САД <100 мм рт.ст. иАПФ на старте противопоказаны, поэтому в данной фазе их нужно отложить до стабилизации давления.
Пациенту показана ранняя высокоинтенсивная гиполипидемическая терапия статином как часть вторичной профилактики после ИМ. В рекомендациях после ИМпST целевым считается ХС ЛНП <1,4 ммоль/л и снижение не менее чем на 50% от исходного уровня.
Эффективность терапии оценивают по:
Для контроля лечения у пациентов с ИМпST важны мониторирование ЭКГ, ЭхоКГ, оценка ФВ ЛЖ и наблюдение за осложнениями.
Необходимо контролировать:
У пациентов с ИМпST и ОСН рекомендуется непрерывное мониторирование сердечного ритма, АД, SpO2 и диуреза до стабилизации гемодинамики.
У пациента — острый крупноочаговый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST, возникший на фоне предшествующей стабильной стенокардии, осложненный экстрасистолией и артериальной гипотензией.
Основная тактика: