1️⃣ Предмет изучения клинической фармакологии (КФ), ее место среди других клинических дисциплин. Принципы рационального назначения ЛС.

📌 Определение и предмет изучения

Клиническая фармакология — это клиническая дисциплина, изучающая действие лекарственных средств у человека и обосновывающая рациональный выбор, режим дозирования, контроль эффективности и безопасности терапии у конкретного пациента. Она опирается на клиническую фармакокинетику, фармакодинамику, фармакогенетику, данные доказательной медицины и лекарственный мониторинг.

🩺 Место клинической фармакологии среди других дисциплин

Клиническая фармакология занимает пограничное положение между фундаментальной фармакологией и клиническими дисциплинами. Ее задача — перевести знания о препарате в практическое решение у конкретного больного:

• терапевта, кардиолога, пульмонолога, инфекциониста, хирурга;
• с учетом возраста, коморбидности, функции печени и почек;
• с учетом взаимодействий, риска НЛР и ожидаемой пользы.

Она не дублирует клинические специальности, а обеспечивает их фармакотерапевтическую точность:

• помогает выбрать препарат;
• определить дозу, путь введения и длительность лечения;
• предупредить межлекарственные взаимодействия;
• организовать мониторинг терапии.

🎯 Основные задачи клинической фармакологии

• рациональный выбор лекарственных средств у конкретного пациента;
• оценка эффективности и безопасности лечения;
• индивидуализация доз и схем введения;
• предупреждение и коррекция НЛР;
• анализ лекарственных взаимодействий;
• участие в клинических исследованиях и формировании стандартов терапии.

⚙️ Принципы рационального назначения лекарственных средств

1. Точный клинический диагноз и наличие показаний

Препарат назначают только тогда, когда есть чёткие показания, а ожидаемая польза превышает риск.

2. Выбор препарата с доказанной эффективностью

Предпочтение отдают средствам:

• с доказанной клинической эффективностью;
• с понятным профилем безопасности;
• входящим в современные клинические рекомендации и стандарты лечения.

3. Индивидуализация терапии

Учитывают:

• возраст;
• массу тела;
• беременность и лактацию;
• функцию печени и почек;
• сопутствующие заболевания;
• уже принимаемые препараты;
• риск взаимодействий и НЛР.

4. Минимально достаточная фармакотерапия

Необходимо избегать полипрагмазии. Рациональная схема — это не самая длинная схема, а та, которая решает клиническую задачу с наименьшим риском для пациента.

5. Выбор правильной дозы, пути введения и длительности

Доза должна быть достаточной для эффекта, но не избыточной. Путь введения и форма препарата выбираются по клинической ситуации: перорально, парентерально, местно, ингаляционно и т.д.

6. Мониторинг эффективности и безопасности

До начала и на фоне лечения определяют:

• клинические критерии эффективности;
• лабораторные и инструментальные показатели безопасности;
• сроки пересмотра терапии.

7. Своевременная коррекция и отмена

Если препарат неэффективен, плохо переносится или стал не нужен, схема должна быть пересмотрена. Рациональная фармакотерапия всегда предполагает не только назначение, но и грамотную деэскалацию.

---

2️⃣ Классификация, спектр антибактериальной активности и нежелательные лекарственные реакции карбапенемов.

📌 Общая характеристика

Карбапенемы — это бактерицидные β-лактамные антибиотики очень широкого спектра действия. Они подавляют синтез клеточной стенки бактерий и обладают высокой устойчивостью ко многим β-лактамазам, включая многие БЛРС и AmpC. В клинической практике они рассматриваются как препараты резерва при тяжёлых, осложнённых, госпитальных и полирезистентных инфекциях.

🧾 Классификация

К основным карбапенемам относятся:

• имипенем/циластатин;
• меропенем;
• эртапенем;
• дорипенем.

В международных источниках также упоминается тебипенем, однако в классическом экзаменационном ответе обычно акцент делают на перечисленные парентеральные препараты.

Клинически удобно делить карбапенемы на 2 группы:

Группа	Препараты	Особенности
Без антисинегнойной активности	эртапенем	неактивен против Pseudomonas aeruginosa и Acinetobacter
С антисинегнойной активностью	имипенем, меропенем, дорипенем	активны против многих неферментирующих грамотрицательных бактерий, включая Pseudomonas aeruginosa

Такое деление следует из их спектра активности и клинического применения.

🦠 Спектр антибактериальной активности

Карбапенемы активны в отношении:

• большинства грамотрицательных бактерий, включая многие энтеробактерии;
• многих грамположительных бактерий, включая метициллин-чувствительные стафилококки и стрептококки;
• анаэробов.

Особенности спектра

• Имипенем и меропенем активны против многих штаммов Pseudomonas aeruginosa; имипенем более активен против Enterococcus faecalis, чем меропенем.
• Эртапенем неактивен против Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp. и хуже подходит при подозрении на инфекцию, вызванную неферментирующими грамотрицательными бактериями. Это делает его более удобным при ряде внебольничных инфекций, но не при синегнойной угрозе.
• E. faecium, Stenotrophomonas maltophilia и MRSA к карбапенемам устойчивы.

⚠️ Нежелательные лекарственные реакции

Для карбапенемов наиболее значимы:

Со стороны ЖКТ

• тошнота;
• рвота;
• диарея;
• антибиотик-ассоциированный колит, включая Clostridioides difficile.

Как и для других β-лактамов, эта группа НЛР клинически значима при длительной и массивной терапии.

Аллергические реакции

• сыпь;
• зуд;
• крапивница;
• лекарственная лихорадка;
• анафилаксия.

У пациентов с аллергией на β-лактамы риск выше.

Со стороны ЦНС

• головная боль;
• спутанность сознания;
• судороги.

Наиболее известен риск судорог при имипенеме, особенно при почечной недостаточности, высоких дозах и поражении ЦНС. Именно поэтому имипенем не считается препаратом выбора при менингите.

Со стороны печени и крови

• повышение трансаминаз;
• эозинофилия;
• лейкопения, тромбоцитопения — реже.

Местные реакции

• флебит;
• болезненность по ходу вены.

🎯 Клиническое значение

Карбапенемы — препараты для тяжёлых инфекций и антибиотикорезистентности, но именно из-за их сверхширокого спектра их нельзя назначать без строгих показаний. Необоснованное применение этой группы ускоряет селекцию карбапенем-резистентных штаммов.

---

3️⃣ Клинико-фармакологические подходы к лечению герпеса. Механизм действия противогерпетических препаратов. Побочные эффекты. Методы оценки эффективности и безопасности

📌 Общие положения

Под «герпесом» в клинической практике чаще всего понимают инфекции, вызванные HSV-1 и HSV-2: лабиальный, орофациальный и генитальный герпес. Основу лечения составляют системные противовирусные препараты из группы аналогов нуклеозидов: ацикловир, валацикловир, фамцикловир. При тяжёлом, диссеминированном течении или поражении ЦНС используют внутривенный ацикловир.

⚙️ Клинико-фармакологические подходы к лечению

1. Первый клинический эпизод простого герпеса

Рекомендуется системная противовирусная терапия:

• ацикловир 200 мг 5 раз в сутки 7–10 дней;
• или валацикловир 500 мг 2 раза в сутки 7–10 дней;
• или фамцикловир 250 мг 3 раза в сутки 7–10 дней.

2. Рецидив герпеса

Применяют эпизодическое лечение:

• ацикловир 200 мг 5 раз в сутки 5 дней;
• или валацикловир 500 мг 2 раза в сутки 5 дней;
• или фамцикловир 250 мг 3 раза в сутки 5 дней.

Чем раньше начато лечение, тем выше клинический эффект.

3. Тяжёлое, диссеминированное течение, поражение ЦНС, внутренних органов

Показан внутривенный ацикловир медленной инфузией. Это относится к тяжёлым и осложнённым формам герпетической инфекции.

4. Дополнительная терапия

В зависимости от клинической формы и симптомов могут применяться:

• местные обезболивающие средства;
• антигистаминные средства при выраженном зуде и реакциях гиперчувствительности;
• симптоматическая терапия.

🧬 Механизм действия противогерпетических препаратов

Ацикловир

Ацикловир — аналог гуанозина. После внутриклеточной активации превращается в ацикловиртрифосфат, который ингибирует вирусную ДНК-полимеразу и прерывает синтез вирусной ДНК. Наиболее чувствительны к нему вирусы простого герпеса 1 и 2 типов, менее — вирус ветряной оспы/опоясывающего герпеса; активность против ЦМВ существенно слабее.

Валацикловир

Валацикловир — это пролекарство ацикловира. После превращения в ацикловир его активный метаболит также ингибирует вирусную ДНК-полимеразу и репликацию вирусной ДНК. За счёт лучшей биодоступности он удобнее для пероральной терапии.

⚠️ Побочные эффекты

Ацикловир

Наиболее значимы:

• тошнота, рвота, диарея;
• головная боль, головокружение;
• спутанность сознания, тремор, галлюцинации, судороги — реже, преимущественно при почечной недостаточности и предрасполагающих факторах;
• повышение мочевины и креатинина, нефротоксичность;
• сыпь, крапивница, анафилаксия.

Валацикловир

Наиболее типичны:

• тошнота, боль в животе, рвота, диарея;
• головная боль, усталость, головокружение;
• спутанность сознания, галлюцинации;
• нарушение функции почек;
• фотосенсибилизация;
• сыпь, крапивница, ангионевротический отёк, анафилаксия.

🧪 Методы оценки эффективности

Эффективность лечения оценивают по:

• уменьшению боли, жжения, зуда;
• прекращению появления новых элементов сыпи;
• сокращению времени эпителизации;
• уменьшению длительности рецидива;
• снижению частоты рецидивов при супрессивной терапии;
• уменьшению вирусовыделения и заразности. Это последний пункт — клинический вывод из цели системной противовирусной терапии и рекомендаций по супрессивному лечению.

🛡️ Методы оценки безопасности

Безопасность оценивают:

• клинически — по жалобам на ЖКТ, неврологические симптомы, сыпь;
• лабораторно — по креатинину, мочевине, при необходимости печёночным ферментам;
• с обязательной коррекцией дозы при нарушении функции почек, особенно для ацикловира. В рекомендациях отдельно подчёркивается важность дозирования ацикловира по СКФ.

---

🧩 Ситуационная задача 52

✳️ Условие задачи

Больной Г., 48 лет, бригадир химзавода, обратился к врачу поликлиники с жалобами на резкие сжимающие боли за грудиной, которые распространяются в левое плечо и эпигастральную область. Подобные боли возникли впервые, по дороге на работу. Больной обратился к врачу. В прошлом болел пневмонией. Курит, спиртными напитками не злоупотребляет.
Объективно: кожные покровы бледные, влажные. Цианоз губ. В легких дыхание везикулярное, хрипов нет. Пульс 92 уд./мин., ритмичный, удовлетворительного наполнения. АД – 155/80 мм рт. ст. Границы сердца: правая – по правому краю грудины, левая – на 1 см кнаружи от левой срединно-ключичной линии. Тоны сердца приглушены, шумов нет. Живот мягкий, безболезненный. Печень и селезенка не пальпируются.
Результаты дополнительного обследования: ЭКГ: картина острого инфаркта миокарда. Общий анализ крови: эритроциты – 4,5х10¹², лейкоциты – 10,5х10⁹, э. – 0, п. – 6, сегм. – 65, л. – 22, м. – 7, СОЭ – 10 мм/ч. Свертываемость крови – 3 мин. ПТИ – 100%. СРБ+, КФК – 2,4 ммоль/гл, АСТ – 26 Е/л, АЛТ – 18 Е/л.

❓ Вопросы

1. Предположительный диагноз. Провести дифференциальную диагностику. Наметить план обследования.
2. Предложите фармакотерапию. Методы оценки эффективности и безопасности назначенной фармакотерапии.

✅ Подробное решение

1. Оценка ситуации

У пациента типичный острый коронарный болевой синдром:

• интенсивная сжимающая боль за грудиной;
• иррадиация в левое плечо;
• вегетативные проявления — бледность, влажность кожи;
• факторы риска — курение, вероятная АГ;
• на ЭКГ уже есть картина острого инфаркта миокарда.

Наиболее вероятный диагноз — острый инфаркт миокарда, вероятнее всего ИМ с подъёмом сегмента ST, неосложнённое течение на момент осмотра. Для такого пациента после установления диагноза ключевым следующим шагом является выбор реперфузионной стратегии: первичное ЧКВ или тромболитическая терапия, а не затягивание с дополнительными исследованиями.

2. Предположительный диагноз

Основной диагноз:
Острый инфаркт миокарда (ОКС, наиболее вероятно ИМпST по ЭКГ), ангинозный вариант, первый эпизод.

3. Дифференциальная диагностика

Дифференциальную диагностику при такой боли проводят с состояниями, которые тоже могут имитировать загрудинную боль:

• нестабильная стенокардия;
• расслаивающая аневризма аорты;
• ТЭЛА;
• острый перикардит;
• спонтанный пневмоторакс;
• заболевания ЖКТ — язвенная болезнь, эзофагоспазм, острый панкреатит;
• заболевания грудной стенки и нервной системы.

Рекомендации по ИМ прямо указывают, что болевой синдром в области сердца может быть обусловлен патологией органов грудной клетки, пищеварительного тракта, костно-мышечной системы, нервной системы и психогенными состояниями; в рамках этих групп в первую очередь и проводят дифференциацию. Это клиническое уточнение является интерпретацией перечня причин боли.

4. План обследования

Поскольку ЭКГ уже показывает острый ИМ, обследование должно не задерживать реперфузию. Рациональный план:

• повторная ЭКГ в динамике;
• высокочувствительный тропонин и другие маркеры повреждения миокарда;
• ЭхоКГ для оценки локальной и глобальной сократимости, исключения механических осложнений, ИМ правого желудочка, тромбоза ЛЖ;
• пульсоксиметрия;
• общий анализ крови, биохимия, креатинин, электролиты, коагулограмма;
• экстренная маршрутизация на коронарографию/ЧКВ при возможности реперфузии;
• при необходимости — рентгенография грудной клетки, если есть подозрение на застой, отёк лёгких или альтернативную патологию.

ЭхоКГ не должна задерживать транспортировку пациента на коронарографию и нужна прежде всего для оценки функции ЛЖ и осложнений. Тропонин остаётся ключевым биомаркером, а пульсоксиметрия входит в обязательный мониторинг.

5. Фармакотерапия

Неотложная тактика

Пациенту показаны:

• немедленная госпитализация и организация реперфузии;
• АСК нагрузочно 150–300 мг разжевать и проглотить как можно быстрее;
• второй антиагрегант — предпочтительно тикагрелор или прасугрел при отсутствии противопоказаний; если используется клопидогрель, то он также входит в ДАТТ, особенно в сценарии ТЛТ;
• антикоагулянт в составе реперфузионной стратегии;
• нитроглицерин сублингвально 0,4–0,5 мг при сохраняющейся боли и отсутствии противопоказаний;
• при выраженном болевом синдроме — морфин;
• оксигенотерапия только при гипоксемии, то есть при SpO2 <90% или PaO2 <60 мм рт. ст.

Современная логика ИМ жёсткая: реперфузия + антитромботическая терапия + обезболивание + коррекция гипоксемии по показаниям. Рутинный кислород без гипоксемии уже не рекомендуется.

Реперфузия

Предпочтительный метод — первичное чрескожное коронарное вмешательство. Если оно недоступно в рекомендованные сроки, рассматривают тромболитическую терапию с последующим фармакоинвазивным подходом.

Ранняя вторичная профилактика

После стабилизации состояния пациенту показаны:

• β-блокатор при отсутствии противопоказаний;
• иАПФ;
• высокоинтенсивный статин;
• продолжение ДАТТ согласно реперфузионной стратегии и риску кровотечений.

Бета-блокаторы могут назначаться в первые 24 часа гемодинамически стабильным пациентам; АСК продолжают далее в дозе 75–100 мг/сут.

6. Методы оценки эффективности фармакотерапии

Эффективность оценивают по:

• купированию болевого синдрома;
• уменьшению ишемических изменений и динамике ЭКГ;
• восстановлению коронарного кровотока после реперфузии;
• стабилизации гемодинамики;
• уменьшению признаков сердечной недостаточности;
• динамике маркеров повреждения миокарда;
• данным ЭхоКГ — сократимость, ФВ ЛЖ, отсутствие механических осложнений.

7. Методы оценки безопасности фармакотерапии

Безопасность оценивают по:

• АД, ЧСС, ритму, AV-проводимости;
• признакам кровотечения на фоне антитромботической терапии;
• сатурации и газовому составу крови при оксигенотерапии;
• креатинину, диурезу, электролитам;
• коагулограмме;
• признакам осложнений нитратов, морфина, β-блокаторов, антикоагулянтов и антиагрегантов.

В рекомендациях для тяжёлых пациентов с ИМ предусмотрены кардиомониторинг, пульсоксиметрия, контроль электролитов, креатинина и показателей гемодинамики.

🧾 Ответ

Диагноз: острый инфаркт миокарда, наиболее вероятно ИМ с подъёмом ST.
Тактика: экстренная госпитализация, выбор реперфузионной стратегии, нагрузочная АСК, второй антиагрегант, антикоагулянт, нитроглицерин, морфин при боли, кислород только при гипоксемии, далее ранняя вторичная профилактика.

🧾 Краткий итог по билету

• Клиническая фармакология изучает рациональное применение ЛС у конкретного пациента и связывает фундаментальную фармакологию с клинической практикой.
• Карбапенемы — β-лактамы сверхширокого спектра; имипенем, меропенем и дорипенем обладают антисинегнойной активностью, эртапенем — нет.
• Лечение герпеса основано на ацикловире, валацикловире и фамцикловире; при тяжёлом течении используют в/в ацикловир, а безопасность контролируют прежде всего по функции почек и неврологическим симптомам.
• В задаче решающим является не «дописать анализы», а быстро распознать острый ИМ и запустить реперфузию и антитромботическую терапию.