Экскреция — это выведение лекарственного вещества и/или его метаболитов из организма. Она завершает фармакокинетический цикл и во многом определяет длительность действия препарата, риск кумуляции и необходимость коррекции дозы. Основные пути экскреции: почки, желчь и кишечник, в меньшей степени — слюна, пот, грудное молоко, лёгкие; для летучих анестетиков клинически значимым путём является выведение через лёгкие.
Это главный путь выведения для многих водорастворимых веществ и метаболитов. Почечная элиминация складывается из трёх процессов:
Фильтруется только свободная, несвязанная с белками фракция препарата. Неионизированные формы легче реабсорбируются обратно.
Часть препаратов и метаболитов активно секретируется в желчь. Для этого требуется транспорт через билиарный эпителий, нередко против градиента концентрации. Чем более полярной становится молекула после конъюгации, тем легче она выводится с желчью. Если препарат затем повторно всасывается в кишечнике, формируется энтерально-печёночная циркуляция, что удлиняет его присутствие в организме.
Через лёгкие выводятся летучие анестетики; через грудное молоко — часть препаратов, что важно для безопасности ребёнка при лактации; через пот, слюну и кишечник экскреция обычно невелика, но в отдельных клинических ситуациях может иметь значение.
Через клубочек фильтруются вода и низкомолекулярные вещества, не связанные с белками плазмы. Скорость фильтрации зависит прежде всего от СКФ и почечного кровотока.
Это активный, энергозависимый перенос препарата из крови в просвет канальца, главным образом в проксимальном канальце. Он опосредован транспортёрами для анионов и катионов, может быть насыщаемым и конкурентно подавляться другими препаратами. Классический пример — пробенецид, который замедляет канальцевую секрецию пенициллина и тем самым повышает его концентрацию в плазме.
Неионизированные, особенно липофильные формы препарата легче реабсорбируются из канальцевой жидкости обратно в кровь. На реабсорбцию существенно влияет pH мочи: подкисление мочи усиливает реабсорбцию слабых кислот и уменьшает выведение слабых оснований, а ощелачивание — наоборот. Этот принцип используют при передозировках, например для усиления выведения ацетилсалициловой кислоты.
Снижение СКФ уменьшает выведение препарата и повышает риск накопления. Поэтому у пациентов с ХБП, у пожилых и при остром повреждении почек нередко требуется коррекция дозы или интервала введения. С возрастом почечная экскреция закономерно снижается; к 80 годам клиренс многих препаратов примерно вдвое ниже, чем в молодом возрасте.
При критических состояниях, сердечной недостаточности, гиповолемии и шоке почечный клиренс может снижаться. Напротив, у части тяжёлых пациентов возможно augmented renal clearance, когда выведение препарата ускорено и стандартные дозы становятся недостаточными, особенно для антимикробных средств.
Чем выше связывание с белками, тем меньшая доля препарата фильтруется в клубочках. Для фильтрации доступна только свободная фракция.
pH мочи в пределах примерно 4,5–8,0 может заметно менять степень ионизации слабых кислот и оснований, а значит — интенсивность их реабсорбции и конечную скорость выведения.
Секреция может угнетаться конкурентными препаратами. Для анионов и катионов существуют отдельные транспортные системы; конкуренция между препаратами способна менять клиренс и риск токсичности.
Пожилой возраст, ХБП, острое повреждение почек, декомпенсация сердечной недостаточности, обезвоживание и критические состояния способны существенно изменить почечную экскрецию и сделать стандартные режимы дозирования небезопасными.
Понимание путей и механизмов экскреции нужно для:
Именно поэтому при почечном пути элиминации ключевым ориентиром в клинике остаётся оценка функции почек и, при необходимости, пересчёт режима дозирования по рСКФ/клиренсу креатинина.
К антиаритмикам IV класса относятся недигидропиридиновые блокаторы медленных кальциевых каналов — прежде всего верапамил и дилтиазем. Именно они оказывают клинически значимое антиаритмическое действие за счёт влияния на ткани с медленным кальциевым проведением, главным образом на AV-узел.
Верапамил и дилтиазем:
Поэтому они особенно важны при наджелудочковых тахиаритмиях, а не при желудочковых нарушениях ритма.
Для препаратов класса характерны:
Это делает их полезными при тахисистолии, но одновременно ограничивает применение у пациентов с брадикардией, нарушениями проводимости и систолической сердечной недостаточностью.
Оба препарата расширяют коронарные и периферические артерии, снижают ОПСС и АД, что дополнительно уменьшает потребность миокарда в кислороде. Поэтому они обладают не только антиаритмическим, но и антиангинальным и антигипертензивным действием.
Антиаритмики IV класса используют прежде всего:
Их применение требует учёта функции левого желудочка, исходной ЧСС и AV-проводимости.
Для этого вопроса нужно ориентироваться именно на верапамил и дилтиазем, а не на дигидропиридиновые БМКК. Наиболее значимые НЛР:
Особенно опасно сочетание с β-адреноблокаторами, поскольку оно усиливает отрицательные хроно- и дромотропные эффекты и повышает риск брадикардии, AV-блокады, гипотензии и ухудшения сердечной недостаточности. Российские рекомендации по АГ прямо указывают, что β-блокаторы обычно не следует комбинировать с недигидропиридиновыми антагонистами кальция, такими как верапамил и дилтиазем.
Антиаритмики IV класса эффективны главным образом при наджелудочковых аритмиях, но их применение ограничивают:
Поэтому перед назначением обязательны контроль ЭКГ, ЧСС, АД и оценка клинических признаков сердечной недостаточности.
Согласно российским клиническим рекомендациям по нарушениям липидного обмена, к основным классам средств для коррекции дислипидемии относятся:
Это препараты первой линии для снижения ХС ЛНП и сердечно-сосудистого риска. После ОКС рекомендуется как можно раньше начать или продолжить высокоинтенсивную терапию статином в максимально переносимой дозе. Для аторвастатина высокой интенсивности это 40–80 мг/сут, умеренной — 10–20 мг/сут.
Используется как второй шаг, если целевой уровень ХС ЛНП не достигнут на максимально переносимой дозе статина. Комбинация статин + эзетимиб является стандартной эскалацией, в том числе после ОКС.
Показаны пациентам очень высокого риска, если даже на фоне максимально переносимой дозы статина в комбинации с эзетимибом целевой ХС ЛНП не достигнут.
Используются главным образом при гипертриглицеридемии. Если у пациента на фоне статина триглицериды остаются >2,3 ммоль/л, в рекомендациях предлагается рассмотреть добавление фенофибрата или омега-3 ПНЖК.
Эффективность гиполипидемической терапии оценивают прежде всего по липидному профилю:
У пациентов очень высокого риска целевой уровень ХС ЛНП — <1,4 ммоль/л и снижение минимум на 50% от исходного. После ОКС достижение этих показателей оценивают через 4–6 недель после начала терапии.
Дополнительно оценивают:
Перед началом терапии и на фоне лечения рекомендуется лабораторная оценка:
Рациональная комбинированная терапия строится ступенчато:
В рекомендациях прямо указано, что у пациентов очень высокого риска в отдельных случаях допустимо начинать лечение сразу с комбинации статин + эзетимиб.
Пациент мужчина 64 лет, курильщик, с гипертонической болезнью III стадии, 2 степени, очень высокий риск развития осложнений. Выписался из стационара после перенесенного инфаркта миокарда 3 недели назад (стентирование правой коронарной артерии). Жалобы на слабость, головную боль. Болей за грудиной нет.
Согласно рекомендациям врачей стационара принимает бисопролол 5 мг в сутки, периндоприл 10 мг в сутки, аторвастатин 20 мг в сутки, ацетилсалициловую кислоту в дозе 50 мг в сутки на ночь, клопидогрель в дозе 75 мг.
На приеме – АД 160/100 мм рт.ст., пульс – 62 уд/мин. На ЭКГ, снятом за день до настоящего визита, появилась атриовентрикулярная блокада I степени, которой не было на ЭКГ в стационаре.
В связи с недостижением целевого АД пациент нуждается в коррекции антигипертензивной терапии.
У пациента через 3 недели после ИМ сохраняется неконтролируемая АГ на фоне уже обоснованной вторичной профилактики: β-блокатор, иАПФ, статин, двойная антиагрегантная терапия. При этом появился новый признак замедления AV-проводимости — AV-блокада I степени, а ЧСС составляет 62/мин. Это не делает бисопролол абсолютно противопоказанным, но делает нежелательной его дальнейшую эскалацию, потому что β-блокаторы могут удлинять PQ и требуют осторожности при AV-блокаде I степени; при урежении ЧСС и нарастании проводниковых нарушений дозу, наоборот, обычно снижают. Бисопролол после ИМ показан, поэтому речь идёт не об отмене, а о том, чтобы не увеличивать дозу на данном этапе.
Повышать дозу бисопролола не показано.
Обоснование:
Повышать дозу периндоприла не требуется, потому что пациент уже принимает 10 мг/сут, то есть фактически полноценную терапевтическую дозу. При АД 160/100 мм рт.ст. пациенту нужна эскалация антигипертензивной терапии, а не дальнейшая попытка «дожать» иАПФ. Российские рекомендации по АГ указывают, что при недостижении целевого АД на фоне двойной терапии обычно переходят к тройной комбинации: иРААС + антагонист кальция + тиазидный/тиазидоподобный диуретик.
В конкретной клинической ситуации наиболее рационально добавить дигидропиридиновый антагонист кальция, например амлодипин. Это обосновано тем, что:
Нет, доза аторвастатина выбрана недостаточная.
После ОКС/ИМ рекомендуется как можно раньше назначить или продолжить высокоинтенсивную терапию статином. Для аторвастатина высокая интенсивность — это 40–80 мг/сут, тогда как 20 мг/сут — это лишь умеренная интенсивность. У пациентов очень высокого риска, особенно после ОКС, целевой ХС ЛНП составляет <1,4 ммоль/л и снижение минимум на 50% от исходного.
Следовательно, рационально повысить дозу до аторвастатина 40–80 мг/сут с последующей оценкой липидного ответа через 4–6 недель. Если целевой ХС ЛНП не будет достигнут, следующий шаг — добавление эзетимиба.
Безопасность статинов оценивают:
Рекомендации по дислипидемии прямо предусматривают контроль трансаминаз и КФК, а при отклонениях — коррекцию тактики. При АЛТ ≥ 3 ВГН терапию отменяют с повторной оценкой через 4–6 недель; при выраженном повышении КФК или симптомной миопатии также требуется отмена препарата и мониторинг.
Нет, доза подобрана неправильно.
После ИМ поддерживающая доза ацетилсалициловой кислоты должна составлять 75–100 мг 1 раз в сутки на неопределённо долгий срок. Доза 50 мг/сут ниже рекомендованной поддерживающей. Рационально назначить 75–100 мг/сут.
Да, поддерживающая доза клопидогреля подобрана правильно.
После нагрузочной дозы поддерживающая доза составляет 75 мг 1 раз в сутки. Это стандартная схема при использовании клопидогреля в составе двойной антиагрегантной терапии после ИМ и стентирования.
Нет, отменять один из дезагрегантов через 3 недели после ИМ и стентирования нельзя.
У пациентов после ИМпST, если выбран клопидогрель, он рекомендуется в добавление к АСК на 12 месяцев. АСК затем сохраняют на неопределённо долгий срок. Таким образом, через 3 недели пациент всё ещё нуждается в полноценной ДАТТ.
Рутинно — не обязательно, но при наличии высокого риска ЖКК — да.
Для пациентов с высоким риском поражения ЖКТ сочетание ИПП + двойная антиагрегантная терапия считается оправданным. К факторам высокого риска обычно относят язву/ЖКК в анамнезе, одновременный приём НПВП, антикоагулянтов, глюкокортикостероидов; дополнительные факторы — возраст ≥65 лет и другие гастроэнтерологические риски. В этой задаче таких явных факторов не описано, а пациенту 64 года, поэтому обязательных оснований для профилактического ИПП по данным условия нет.
Если же появятся диспепсия, язвенный анамнез или иной высокий риск ЖКК, препаратом выбора будет ингибитор протонной помпы, предпочтительно пантопразол, поскольку он минимально влияет на CYP2C19 и считается наиболее удобным в сочетании с клопидогрелом.
Нет, рутинное назначение гепатопротекторов не показано.
В алгоритме безопасного ведения пациента на статинах рекомендации предусматривают мониторинг АЛТ/АСТ и КФК, а при отклонениях — пересмотр дозы, временную отмену и поиск альтернативных причин повышения ферментов. Профилактическое добавление гепатопротекторов в схемы вторичной профилактики после ИМ не входит. Это вывод следует из самой структуры рекомендаций: они описывают контроль лабораторных показателей и тактику при их повышении, но не предусматривают профилактическое «прикрытие печени».