Распределение лекарственных средств — это процесс перехода препарата из системного кровотока в органы, ткани и биологические среды организма. Оно происходит между внутрисосудистым, интерстициальным и внутриклеточным компартментами и определяет скорость наступления эффекта, его выраженность, длительность действия и риск кумуляции. Количественной характеристикой распределения служит объём распределения (Vd) — отношение количества препарата в организме к его концентрации в плазме. Чем выше Vd, тем активнее препарат покидает плазму и уходит в ткани.
Препарат быстрее поступает в хорошо перфузируемые органы — мозг, сердце, печень, почки. Затем перераспределяется в мышцы, кожу, жировую ткань. Поэтому при шоке, ХСН, гиповолемии и других состояниях со снижением органного кровотока распределение меняется, а эффект ряда препаратов может удлиняться или становиться менее предсказуемым.
Степень распределения зависит от связывания с альбумином, α1-кислым гликопротеином, липопротеинами и тканевыми структурами. Только свободная, несвязанная фракция препарата способна диффундировать в ткани и взаимодействовать с рецепторами. Кислые препараты обычно сильнее связываются с альбумином и имеют меньший Vd; основные препараты чаще активнее уходят в ткани.
Липофильные препараты легче проходят через мембраны, в том числе через гематоэнцефалический барьер, и накапливаются в жировой ткани. Гидрофильные препараты в большей степени ограничиваются внеклеточной жидкостью. Ионизация и кислотно-основные свойства тоже влияют на склонность препарата оставаться в плазме или переходить в ткани.
Распределение ограничивают гематоэнцефалический, плацентарный, гематоофтальмический барьеры. Их проницаемость зависит от липофильности препарата, наличия воспаления и состояния транспортных систем.
С возрастом увеличивается доля жировой ткани и уменьшается общее содержание воды. Поэтому у пожилых возрастает Vd липофильных препаратов и удлиняется их период полувыведения, а для водорастворимых препаратов Vd, наоборот, уменьшается, что может повышать концентрацию в плазме и риск токсичности. У детей раннего возраста из-за большего содержания воды Vd водорастворимых препаратов обычно выше.
На распределение влияют гипоальбуминемия, ожирение, асцит, отёки, ожоги, кахексия, «третье пространство», обезвоживание, уремия. При снижении альбумина возрастает свободная фракция высокосвязывающихся препаратов, что повышает риск токсических эффектов.
Понимание распределения необходимо для:
Фторхинолоны — бактерицидные антибактериальные препараты, эффективность которых оценивают по общим принципам антибактериальной терапии, а безопасность — с обязательным учётом их классовых рисков: QT-удлинение, тендинопатии и разрыв сухожилий, периферическая нейропатия, психоневрологические реакции, дисгликемии, гепато- и нефротоксичность, фотосенсибилизация, C. difficile-ассоциированная диарея и реакции гиперчувствительности. Для левофлоксацина и моксифлоксацина в инструкциях прямо указаны риск QT-удлинения, желудочковых аритмий, в том числе torsades de pointes, а также тяжёлые аллергические и системные нежелательные реакции.
Первичную оценку эффективности антибактериальной терапии обычно проводят через 48–72 часа после назначения. Оценивают:
Такой срок пересмотра стартовой терапии прямо указан в российских клинических рекомендациях по внебольничной пневмонии.
Контролируют:
Снижение лейкоцитоза и маркеров воспаления подтверждает клинический ответ, но решение принимают не по одному анализу, а по совокупности данных.
При наличии исходно выделенного возбудителя оценивают:
Рутинный контроль посевов нужен не всегда, но при тяжёлых, рецидивирующих, госпитальных или осложнённых инфекциях он клинически значим.
Проводится по показаниям:
Немедленного рентгенологического «обнуления» ждать не нужно: клиническая динамика обычно важнее ранней визуализации.
На фоне терапии фторхинолонами необходимо активно расспрашивать пациента о:
Появление тендинита, нейропатии, выраженных психоневрологических симптомов требует пересмотра терапии и часто отмены препарата.
ЭКГ-контроль показан пациентам группы риска:
В инструкции к моксифлоксацину указано, что препарат противопоказан при установленном удлинении QT, некорригированной гипокалиемии и сочетании с QT-пролонгирующими препаратами.
В зависимости от клинической ситуации контролируют:
Для левофлоксацина описаны повышение креатинина, острая почечная недостаточность, рост трансаминаз и билирубина, а также гипогликемия.
Необходимо учитывать:
Для левофлоксацина в инструкции прямо указана необходимость мониторинга коагуляционных проб при сочетании с варфарином и осторожности при сочетании с QT-пролонгирующими средствами.
Эффективность фторхинолонов оценивают через 48–72 часа по клинической динамике, лабораторным показателям, при необходимости — по микробиологическим и инструментальным данным. Безопасность оценивают по жалобам, ЭКГ у пациентов риска, контролю функций печени и почек, гликемии, электролитов, гемограммы и по выявлению классовых НЛР: QT-удлинения, тендинопатии, нейропатии, психоневрологических реакций, фотосенсибилизации, аллергии и антибиотик-ассоциированной диареи.
Бронхиальная астма и ХОБЛ — хронические обструктивные заболевания дыхательных путей, но фармакотерапевтическая логика у них разная. При астме ведущим компонентом является хроническое воспаление дыхательных путей, часто с эозинофильным компонентом, поэтому базис терапии — ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС). При ХОБЛ основой лечения являются длительно действующие бронходилататоры, прежде всего ДДАХ и/или ДДБА, а ИГКС назначают не всем, а главным образом пациентам с частыми обострениями и определёнными признаками вероятного ответа на стероиды.
Для лечения и БА, и ХОБЛ используются:
Обе стратегии предполагают ступенчатую/эскалационную коррекцию, контроль техники ингаляции, приверженности, симптомов, функции внешнего дыхания и частоты обострений.
При БА ИГКС — обязательная базисная противовоспалительная терапия уже на ранних ступенях. В актуальных российских рекомендациях монотерапия КДБА по потребности при лёгкой астме больше не рекомендуется; предпочтителен режим будесонид/формотерол по потребности у пациентов старше 12 лет либо использование КДБА вместе с ИГКС. На последующих ступенях добавляют ДДБА, а тиотропий и теофиллин занимают вспомогательное место; при этом добавление низких доз теофиллина менее эффективно, чем добавление ДДБА.
При ХОБЛ препаратами выбора являются длительно действующие бронходилататоры. Тиотропий имеет сильную доказательную базу, уменьшает симптомы и снижает риск обострений. При выраженных симптомах рациональна комбинация ДДАХ/ДДБА. В отличие от астмы, ДДБА при ХОБЛ могут применяться и без ИГКС. ИГКС в ХОБЛ не являются стартовой терапией, поскольку не влияют на темпы снижения ОФВ1 и летальность, но повышают риск пневмонии; их используют у пациентов с частыми обострениями, особенно если предполагается ответ на стероиды. Рофлумиласт назначают пациентам с ОФВ1 <50%, хроническим бронхитом и частыми обострениями, но не для уменьшения симптомов, поскольку он не является бронходилататором.
Оценивают:
Безопасность зависит от используемых средств: для ИГКС важны кандидоз и дисфония, для β2-агонистов — тахикардия и тремор, для системных ГКС — метаболические и системные осложнения.
Оценивают:
Безопасность особенно важна для ИГКС из-за риска пневмонии, а для рофлумиласта — из-за ЖКТ-нарушений, головной боли и снижения массы тела.
Сходство состоит в использовании сходных фармакологических классов и поэтапной коррекции терапии. Главное различие: при БА ИГКС обязательны как основа лечения, тогда как при ХОБЛ основа — длительно действующие бронходилататоры, а ИГКС назначают избирательно, в первую очередь для профилактики обострений.
Пациент С., 72 года, пенсионер, профессиональные вредности отрицает. Анамнез курения 54 пачки/лет, не курит 1 год. Жалобы: одышка при незначительной физической нагрузке (подъем на 1 этаж) – mMRC 3 балла, кашель со слизистой мокротой (до 30 мл/сут), ночные и утренние симптомы (кашель, одышка), повышенная утомляемость.
Анамнез: длительность кашля с мокротой \~ 19 лет, появление одышки \~ 13 лет, диагноз ХОБЛ \~ 7 лет, ОИМ – 2010 г., развитие обострений ХОБЛ: 2–4 раза в год. Осмотр: цианоза и отеков нет, повышенного питания, ИМТ – 27 кг/м2, ЧСС – 94 уд./мин, АД – 120/85 мм рт. ст., ЧДД – 23 в минуту, дыхание равномерно ослабленное, единичные сухие свистящие хрипы, SpO2 91% (в покое).
Инструментальные методы исследования: спирометрия: ОФВ1 менее 50% (42%), ОФВ1/ФЖЕЛ менее 70% (35%). Тест с 6-минутной ходьбой и диспноэ: дистанция 312 м, Δ SpO2 92% → 87%, диспноэ Borg 2 → 6, диспноэ mMRC 3 балла. При КТ признаки утолщения стенок бронхов, множественные мелкие внутридольковые очаги патологически низкой плотности (эмфизема). ЭКГ: рубцовые изменения после ОИМ.
Лабораторные исследования: клинический анализ крови: эозинофилы крови 4%. Цитология мокроты: клетки легких в норме. Посев мокроты: S. pneumoniae 10⁴ КОЕ/мл.
Основной диагноз: ХОБЛ (стадия GOLD 2007 III, 2011 D), ХДН I. Легочная гипертензия. ИБС: постинфарктный кардиосклероз (2008), ХСН, NYHA II.
Лечение: тиотропия бромид 18 мкг/доза 1 раз/сут, ипратропия бромид/фенотерол ДАИ – по потребности, изосорбида мононитрат 40 мг 1 раз/сут, бисопролола гемифумарат 2,5 мг 1 раз/сут, Крестор 20 мг 1 раз/сут, ацетилсалициловая кислота/магния гидроксид 75 мг 1 раз/сут.
А. Будесонид/формотерол 320/9 мкг 1 вдох 2 раза/сут.
Б. Рофлумиласт 0,5 мг 1 раз/сут.
В. Не вносить изменения в терапию.
Г. Отменить тиотропия бромид и назначить гликопиррония бромид 50 мкг/сут.
Д. Отменить тиотропия бромид и назначить формотерол 24 мкг 2 раза/сут, добавить ацетилцистеин.
У пациента тяжёлая симптомная ХОБЛ: выраженная одышка, ОФВ1 42% от должного, частые обострения 2–4 раза в год, хронический бронхит и высокая симптомная нагрузка. Он уже получает тиотропий как ДДАХ, но контроль заболевания недостаточный. Для ХОБЛ 2024 года тиотропий остаётся рациональной базой: он уменьшает симптомы и снижает риск обострений; при выраженных симптомах и/или недостаточном контроле требуется эскалация, а не «косметическая» замена одного ДДАХ на другой.
У пациента есть сразу несколько аргументов в пользу усиления терапии:
Правильный ответ: А. Будесонид/формотерол 320/9 мкг 1 вдох 2 раза/сут.
Логика такая:
Именно такой подход соответствует клинической логике для больного с частыми обострениями: добавление комбинации ИГКС/ДДБА к тиотропию улучшает функцию лёгких, качество жизни и дополнительно уменьшает число обострений, особенно тяжёлых.
Рофлумиласт действительно может быть полезен пациентам с ХОБЛ, ОФВ1 <50%, хроническим бронхитом и частыми обострениями, несмотря на терапию длительно действующими бронходилататорами. Однако он не является бронходилататором, не предназначен для уменьшения симптомов ХОБЛ и в данной клинической ситуации уступает по рациональности эскалации до ингаляционной тройной терапии. Кроме того, у него значимы НЛР со стороны ЖКТ и возможно снижение массы тела.
Неверно, поскольку у пациента сохраняются выраженные симптомы и частые обострения — это признак недостаточного контроля заболевания на текущей схеме.
Нерационально. Это фактически замена одного ДДАХ на другой без полноценной эскалации. Тиотропий имеет наиболее сильную доказательную базу среди ДДАХ и особенно уместен у больных ХОБЛ с сердечно-сосудистой коморбидностью.
Неверно, потому что пациент теряет базовый ДДАХ, который у него уже показан и эффективен по снижению риска обострений. Добавление только ДДБА без ИГКС и без сохранения ДДАХ в данной ситуации — недостаточная и менее обоснованная эскалация. Ацетилцистеин может использоваться как вспомогательное средство, но не решает главную проблему — высокую обостряемость и выраженную симптомность.
Рациональная тактика включает:
Дополнительно у пациента стоит оценить газовый состав крови и показания к длительной кислородотерапии, поскольку есть гипоксемия в покое и выраженная десатурация при нагрузке; это уже следующий этап ведения, а не альтернатива базисной бронходилатирующей терапии. Пациентам с постоянной одышкой, несмотря на бронходилататоры, также рекомендованы курсы лёгочной реабилитации.
Рациональная тактика — эскалация до тройной ингаляционной терапии.
Правильный вариант: А. Будесонид/формотерол 320/9 мкг 1 вдох 2 раза/сут с сохранением текущего тиотропия бромида.