1️⃣ Фармакологические эффекты лекарственных средств. Понятие аффинитета. Агонисты, антагонисты, частичные агонисты рецепторов, антагонисты с собственной активностью. Препараты, оказывающие неспецифическое, специфическое, селективное действие. Примеры.

📌 Определение

Фармакологические эффекты лекарственных средств — это изменения функций органов, тканей, клеток и биохимических процессов под влиянием лекарственного препарата.
Фармакологический эффект является внешним проявлением фармакодинамики, а способ его реализации — механизмом действия препарата.

⚙️ Основные виды фармакологических эффектов

По характеру изменений

• Физиологические эффекты — изменение функции органов и систем: ЧСС, АД, тонуса сосудов, бронхов, диуреза.
• Биохимические эффекты — изменение активности ферментов, концентрации медиаторов, глюкозы, липидов, электролитов и др.

По клиническому значению

• Основной (главный) эффект — тот, ради которого препарат назначают конкретному больному.
• Неосновные эффекты — сопутствующие; они могут быть:
  • желательными;
  • нежелательными.

По клиническому исходу

• Терапевтические;
• Токсические.

По направленности

• Прямые — реализуются непосредственно через мишень.
• Косвенные — возникают вторично, как следствие первичного эффекта.

🎯 Аффинитет и внутренняя активность

Аффинитет — это способность и прочность связывания вещества с рецептором.
Внутренняя активность — способность вещества после связывания с рецептором вызывать биохимический и/или физиологический ответ.
Именно сочетание этих двух свойств определяет, будет ли препарат агонистом, антагонистом или частичным агонистом.

🧪 Агонисты, антагонисты, частичные агонисты

Важное положение

Частичный агонист в отсутствие полного агониста может проявлять агонистические свойства, а в присутствии полного агониста — уменьшать его эффект, то есть вести себя как агонист-антагонист.
Классический пример: налорфин по отношению к опиоидным рецепторам.

🩺 Неспецифическое, специфическое и селективное действие

✅ Клиническое значение

• Понимание аффинитета и внутренней активности позволяет прогнозировать силу и характер ответа на препарат.
• Знание различий между полным и частичным агонистом важно при выборе терапии боли, бронхообструкции, сердечно-сосудистых заболеваний.
• Представление о селективности необходимо для снижения риска НЛР: чем менее селективен препарат, тем шире спектр как терапевтических, так и нежелательных эффектов.

2️⃣ Клиническая фармакология системных глюкокортикоидов. Классификация, фармакодинамические эффекты, особенности фармакокинетики, нежелательные реакции. Методы оценки эффективности и безопасности длительной фармакотерапии системными глюкокортикоидами.

📌 Общая характеристика

Системные глюкокортикоиды (ГКС) — это препараты, действующие через внутриклеточные глюкокортикоидные рецепторы и регулирующие транскрипцию множества генов, за счет чего реализуются их противовоспалительные, противоаллергические, иммунодепрессивные и метаболические эффекты.

💊 Классификация

По происхождению

• Природные: гидрокортизон, кортизон.
• Синтетические: преднизолон, метилпреднизолон, триамцинолон, дексаметазон, бетаметазон.

По продолжительности действия и минералокортикоидной активности

⚙️ Фармакодинамические эффекты

1. Противовоспалительный эффект

• подавление синтеза простагландинов, лейкотриенов, цитокинов;
• уменьшение сосудистой проницаемости;
• торможение миграции лейкоцитов в очаг воспаления;
• стабилизация мембран лизосом.

2. Иммунодепрессивный и противоаллергический эффект

• снижение активности Т-лимфоцитов, макрофагов, эозинофилов;
• подавление клеточного иммунитета;
• уменьшение продукции медиаторов аллергии.

3. Метаболические эффекты

• углеводный обмен: стимуляция глюконеогенеза, гипергликемия;
• белковый обмен: катаболизм в мышцах и соединительной ткани;
• липидный обмен: перераспределение жира;
• кальциевый обмен: снижение всасывания кальция в кишечнике, усиление его потерь, формирование остеопороза.

4. Водно-электролитные эффекты

• задержка натрия и воды;
• потеря калия;
• отеки, повышение АД.

5. Другие эффекты

• стимуляция эритропоэза;
• угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы;
• психотропное действие;
• противошоковый, антитоксический, противоотечный эффект.

🧬 Особенности фармакокинетики

• хорошо всасываются при приеме внутрь;
• липофильны, хорошо проникают в ткани;
• циркулируют в крови преимущественно в связанном с белками состоянии;
• синтетические ГКС в меньшей степени связываются с белками плазмы, поэтому действуют в меньших дозах;
• метаболизируются преимущественно в печени;
• выводятся почками в виде конъюгатов.

Практически важные моменты

• при длительной терапии предпочтительно назначение минимальной эффективной дозы;
• желательно использовать утренний прием, максимально приближенный к физиологическому циркадному ритму секреции кортизола;
• отмена после длительного курса должна быть постепенной, чтобы избежать вторичной надпочечниковой недостаточности.

📚 Виды системной глюкокортикоидной терапии

Стандартная длительная терапия

Используется при аутоиммунных, ревматологических, гематологических, нефрологических и ряде других заболеваний.

Альтернирующая терапия

Применение удвоенной суточной дозы через день утром.
Цель — уменьшить угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и часть метаболических осложнений. Наиболее целесообразна при применении препаратов средней продолжительности действия.

Пульс-терапия

Кратковременное внутривенное введение очень высоких доз ГКС, обычно метилпреднизолона, при тяжелых, угрожающих органному повреждению состояниях: системная красная волчанка, васкулиты, тяжелые системные заболевания соединительной ткани, рассеянный склероз и др.
Метилпреднизолон предпочтителен из-за меньшей минералокортикоидной активности и лучшей переносимости со стороны ЖКТ и ЦНС.

⚠️ Нежелательные реакции

Инфекционные

• бактериальные, вирусные, грибковые инфекции;
• реактивация туберкулеза.

Эндокринно-метаболические

• стероидный диабет;
• синдром Иценко–Кушинга;
• прибавка массы тела;
• дислипидемия.

Костно-мышечные

• остеопороз;
• патологические переломы;
• асептический некроз головки бедренной кости;
• миопатия.

Сердечно-сосудистые

• артериальная гипертензия;
• задержка жидкости;
• гипокалиемия.

ЖКТ

• стероидные язвы;
• ЖКК;
• эзофагит;
• панкреатит.

Офтальмологические

• катаракта;
• глаукома.

Нейропсихические

• эмоциональная лабильность;
• бессонница;
• эйфория;
• депрессия;
• психозы.

Другие

• атрофия кожи;
• акне;
• замедление роста у детей;
• вторичная надпочечниковая недостаточность после резкой отмены.

🧪 Методы оценки эффективности длительной терапии системными ГКС

Эффективность всегда оценивают по заболеванию, для которого назначен препарат.

Универсальные критерии эффективности

• уменьшение воспалительной активности;
• регресс клинических симптомов;
• снижение лабораторных маркеров активности заболевания;
• улучшение функции пораженного органа;
• уменьшение потребности в сопутствующей терапии.

Примеры

• при ревматических заболеваниях — уменьшение боли, скованности, активности воспаления;
• при аутоиммунных заболеваниях — снижение титров активности, нормализация лабораторных показателей;
• при астме — снижение частоты обострений и потребности в системных стероидах;
• при нефритах — уменьшение протеинурии, стабилизация функции почек.

🛡️ Методы оценки безопасности длительной терапии системными ГКС

Перед началом и в процессе длительной терапии необходимо контролировать:
АД, массу тела/ИМТ, уровень глюкозы и HbA1c, калий, липидный профиль, риск остеопороза, минеральную плотность кости, состояние глаз. Для пациентов, получающих системные ГКС более 3 месяцев, требуется профилактика и скрининг глюкокортикоидного остеопороза; оценка МПК и риска переломов является обязательной частью долгосрочного наблюдения.

Практический мониторинг

Профилактические меры

• использовать минимальную эффективную дозу;
• по возможности сокращать длительность курса;
• избегать резкой отмены;
• обеспечивать профилактику остеопороза;
• учитывать риск гастропатии, особенно при сочетании с НПВП.

3️⃣ Клинико-фармакологические подходы в лечении хронического гастрита, обусловленного инфекцией H. pylori.

📌 Определение и цели терапии

Хронический гастрит, ассоциированный с Helicobacter pylori, — это хроническое воспаление слизистой оболочки желудка, связанное с персистенцией H. pylori.
Основная цель лечения — эрадикация инфекции, что позволяет уменьшить воспаление, снизить риск язвенной болезни, MALT-лимфомы и рака желудка. Российские рекомендации рассматривают эрадикацию H. pylori как клинически значимую профилактическую меру в отношении рака желудка.

🧪 Подход к диагностике перед лечением

Для первичной диагностики предпочтительны:

• 13C-уреазный дыхательный тест;
• определение антигена H. pylori в кале.

Если пациенту показана ЭГДС, могут использоваться инвазивные методы: быстрый уреазный тест, гистология и др.
После ранее проведенной эрадикации серология не подходит для контроля результата.

💊 Основные принципы лечения

1. Этиотропная терапия — эрадикация H. pylori

У пациентов с гастритом и положительным тестом на H. pylori в качестве терапии первой линии рекомендованы 14-дневные схемы:

1. Стандартная тройная терапия, усиленная висмутом
   ИПП + кларитромицин + амоксициллин + висмута трикалия дицитрат.
2. Классическая четырехкомпонентная терапия с висмутом
   ИПП + висмут + тетрациклин + метронидазол.
3. Квадротерапия без висмута
   ИПП + амоксициллин + кларитромицин + метронидазол.

Продолжительность лечения — 14 дней. В российских рекомендациях именно 14-дневные режимы рассматриваются как более эффективные.

2. Препараты, снижающие кислотность

ИПП являются обязательной частью схемы. Для повышения эффективности эрадикации возможно использование удвоенной дозы ИПП; в российских рекомендациях отдельно подчеркивается рациональность современных ИПП, прежде всего рабепразола и эзомепразола.

3. Дополнительные меры

• отмена или минимизация НПВП при возможности;
• отказ от курения и алкоголя;
• исключение необоснованной полипрагмазии;
• рациональное питание без агрессивных пищевых провокаторов.

🔁 Терапия второй линии

При неудаче первой линии используют:

• классическую висмут-содержащую квадротерапию;
• либо схемы с левофлоксацином на 14 дней.

✅ Оценка эффективности

Клиническая

• уменьшение болевого и диспепсического синдромов;
• уменьшение тошноты, изжоги, чувства переполнения;
• улучшение общего самочувствия.

Этиологическая — обязательная

Контроль эрадикации выполняют:

• не ранее чем через 4 недели после окончания антибактериальной терапии;
• после отмены ИПП минимум на 2 недели.

Предпочтительные методы контроля:

• 13C-дыхательный тест;
• антиген H. pylori в кале.

⚠️ Оценка безопасности

Контролируют:

• переносимость ИПП и антибиотиков;
• аллергию;
• антибиотик-ассоциированную диарею;
• боли в животе, тошноту, металлический вкус;
• лекарственные взаимодействия, особенно у кларитромицина;
• при клинической необходимости — ОАК, печеночные ферменты, билирубин.

🎯 Место препаратов в современной терапии

• Основа лечения — именно эрадикационная антихеликобактерная терапия.
• Изолированное назначение антацидов, гастропротекторов или ИПП без эрадикации не решает этиологическую задачу.
• H2-блокаторы и симптоматические средства сегодня имеют вспомогательное значение и не заменяют полноценную эрадикацию.

🧩 Ситуационная задача 45

✳️ Условие задачи

Больной В., 18 лет, страдает атопической БА. Приступы 1–2 раза/мес, купируются сальбутамолом в ингаляциях 200 мкг. В связи с учащением приступов после острого респираторного заболевания до 3–4 раз/нед и появлением ночных эпизодов свистящих хрипов врачом назначен беклометазон 100 мкг 4 раз в день. Через 2 недели приступы исчезли, появились признаки кандидоза ротоглотки.

❓ Вопросы

Верными рекомендациями лечащего врача по данному поводу являются:

1. Использовать спейсер.
2. Полоскать полость рта после ингаляций водой.
3. Уменьшить число ингаляций при тех же суточных дозах беклометазона (по 200 мкг 2 раза/сут).
4. Добавить противогрибковые средства.

Через 2 недели кандидоз сохраняется. Рационален переход на:

1. Пероральный прием преднизолона в дозе 60 мг/сут.
2. Формотерол.
3. Циклесонид в дозе 160–320 мкг.
4. Циклесонид в дозе 80–160 мкг.

✅ Подробное решение

1. Оценка ситуации

У пациента после ОРИ произошло учащение симптомов БА до 3–4 раз в неделю и появились ночные симптомы, что соответствует ухудшению контроля и требует назначения базисной противовоспалительной терапии ИГКС. Назначение беклометазона в данной ситуации было рациональным: на фоне лечения приступы исчезли, то есть клинический эффект достигнут.
Появившийся кандидоз ротоглотки — типичная местная нежелательная реакция ИГКС, связанная с осаждением части дозы в ротоглотке.

2. Анализ фармакотерапии и правильные рекомендации

Правильными рекомендациями являются:

• 1. Использовать спейсер
• 2. Полоскать полость рта после ингаляций водой
• 3. Уменьшить число ингаляций при сохранении той же суточной дозы (200 мкг 2 раза/сут)

Почему это верно:

• рекомендации по БА подчеркивают необходимость контроля техники ингаляции и допускают использование ДАИ + спейсер как полноценного и эффективного способа доставки;
• для снижения риска нежелательных явлений пациентам следует полоскать зев после ингаляции;
• уменьшение кратности ингаляций при той же суточной дозе уменьшает частоту контакта слизистой ротоглотки с препаратом и часто снижает выраженность местных НЛР.

3. Почему не является первоочередной рекомендацией добавление противогрибковых средств

4. Добавить противогрибковые средства — не является первоочередной мерой на первом этапе.
Сначала нужно устранить основную причину местной НЛР:

• скорректировать технику ингаляции;
• использовать спейсер;
• обеспечить полоскание рта;
• оптимизировать режим ингаляций.

Если кандидоз сохраняется, тогда уже рассматривают смену ИГКС и, при необходимости, местную противогрибковую терапию.

4. Рациональный переход при сохранении кандидоза

Правильный вариант:

• 4. Циклесонид в дозе 80–160 мкг

Обоснование:

• в рекомендациях для подростков и взрослых беклометазон 200–500 мкг/сут относится к низким дозам ИГКС, а циклесонид 80–160 мкг/сут также относится к низким дозам и является сопоставимым по ступени противовоспалительной терапии;
• циклесонид характеризуется меньшей частотой орофарингеального кандидоза по сравнению с рядом других ИГКС за счет фармакокинетических особенностей и активации преимущественно в легких.

5. Почему неверны другие варианты

1. Преднизолон 60 мг/сут — нерационален.
У пациента достигнут контроль симптомов, проблема состоит не в неэффективности базисной терапии, а в местной НЛР. Переход на системный ГКС в высокой дозе необоснован и резко увеличивает риск тяжелых системных осложнений.
2. Формотерол — нерационален.
У взрослых и подростков базисная терапия строится на ИГКС или на комбинации ИГКС + формотерол, а не на изолированном ДДБА. Следовательно, замена ИГКС на один формотерол не устраняет воспаление в дыхательных путях и не соответствует современному подходу к контролирующей терапии БА. Это выводится из схем стартовой и поддерживающей терапии, где формотерол фигурирует только как часть режима, содержащего ИГКС.
3. Циклесонид 160–320 мкг — избыточен.
Это уже средняя доза для взрослых и подростков. У пациента контроль достигнут на низкой дозе беклометазона, поэтому переход на среднюю дозу без показаний не нужен.

6. Дальнейшая тактика ведения

• обучить пациента технике ингаляции;
• обязательно использовать спейсер;
• полоскать рот и зев после каждой ингаляции;
• перейти на циклесонид в эквивалентной низкой дозе;
• при выраженном или сохраняющемся кандидозе рассмотреть местную противогрибковую терапию;
• повторно оценить контроль БА через 2–4 недели.

7. Мониторинг эффективности и безопасности

Эффективность

• частота дневных симптомов;
• наличие ночных пробуждений;
• потребность в сальбутамоле;
• частота обострений;
• пикфлоуметрия / спирометрия.

Безопасность

• состояние слизистой ротоглотки;
• наличие дисфонии;
• техника ингаляции и приверженность;
• при длительной терапии ИГКС — контроль дозы и риска местных НЛР.

🧾 Ответ

• В первой части правильные рекомендации: 1, 2, 3.
• Во второй части правильный вариант: 4 — циклесонид 80–160 мкг.

🧾 Краткий итог по билету

• Фармакологические эффекты ЛС определяются аффинитетом и внутренней активностью; частичные агонисты могут вести себя как антагонисты на фоне полных агонистов.
• Системные ГКС обладают мощным противовоспалительным и иммунодепрессивным действием, но требуют строгого долгосрочного мониторинга из-за риска метаболических, инфекционных, костных и офтальмологических осложнений.
• При H. pylori-ассоциированном гастрите основа лечения — 14-дневная эрадикационная терапия с обязательным контролем излечения дыхательным тестом или антигеном в кале.
• В задаче местная НЛР ИГКС требует сначала коррекции техники и способа доставки, а при сохранении кандидоза рационален переход на циклесонид в низкой дозе.