Клиническая фармакогенетика — это раздел клинической фармакологии, изучающий влияние генетических особенностей пациента на эффективность и безопасность лекарственной терапии. В практическом смысле это один из ключевых инструментов персонализированной медицины, поскольку позволяет заранее прогнозировать ответ на препарат и риск нежелательных реакций.
Фармакогенетика нужна тогда, когда одинаковая доза одного и того же препарата у разных пациентов вызывает разный эффект: от отсутствия ответа до тяжелой токсичности. Это особенно важно для препаратов с узким терапевтическим диапазоном, выраженной межиндивидуальной вариабельностью и клинически значимыми генетическими маркерами.
На фармакодинамику влияют генетические варианты, изменяющие:
Если меняется структура рецептора или его чувствительность, изменяется и ответ на препарат. Это может проявляться ослаблением эффекта, чрезмерной чувствительностью или развитием парадоксальной реакции. Для β-адренорецепторов, в частности ADRB2, обсуждается вклад генетических вариантов в вариабельность ответа на β2-агонисты.
Классический пример — VKORC1, кодирующий мишень варфарина. Генетические варианты VKORC1 меняют чувствительность к варфарину и влияют на требуемую дозу, причем это именно фармакодинамический механизм, потому что меняется не метаболизм, а чувствительность мишени.
Генетические варианты, влияющие на натриевые, калиевые и кальциевые каналы, могут изменять эффективность и безопасность антиаритмиков, а также предрасполагать к проаритмии. Отдельный клинически значимый пример — RYR1 и CACNA1S, связанные с риском злокачественной гипертермии при воздействии определенных анестетиков.
Это тоже фармакодинамический уровень, поскольку меняется не концентрация препарата, а характер ответа организма на него. Самый известный пример — HLA-B*57:01 и гиперчувствительность к абакавиру. Скрининг на этот аллель позволяет практически исключить развитие этой реакции.
| Ген / система | Препарат | Клиническое значение |
|---|---|---|
| VKORC1 | варфарин | изменение чувствительности к антикоагулянту |
| ADRB2 | β2-агонисты | вариабельность бронходилататорного ответа |
| HLA-B*57:01 | абакавир | высокий риск гиперчувствительности |
| RYR1 / CACNA1S | ингаляционные анестетики, сукцинилхолин | риск злокачественной гипертермии |
Эти примеры демонстрируют, что генетика может менять как терапевтический эффект, так и профиль безопасности.
Фармакогенетический подход позволяет:
Это особенно важно в кардиологии, психиатрии, онкологии, инфекционных болезнях и анестезиологии.
Антиаритмические препараты II класса по Vaughan Williams — это β-адреноблокаторы. Их антиаритмическое действие связано с блокадой β-адренорецепторов и подавлением симпатических влияний на сердце. Особенно выражено их влияние на синусовый узел и AV-узел, где они уменьшают автоматизм, замедляют проводимость и увеличивают рефрактерность.
β-блокаторы:
β-блокаторы рациональны при:
При желудочковых аритмиях после ИМ β-блокаторы рассматриваются как препараты первой линии благодаря сочетанию эффективности и хорошего профиля безопасности.
Предпочтительны у большинства пациентов, особенно если есть:
Чаще применяют метопролол, бисопролол, эсмолол. Кардиоселективность не абсолютна, но переносимость у этих препаратов обычно лучше.
Используются реже, но имеют значение, например, при тиреотоксикозе, некоторых тремор-ассоциированных состояниях и ряде аритмологических ситуаций.
β-блокаторы противопоказаны или требуют высокой осторожности при:
Для метопролола и бисопролола эти ограничения прямо указаны в инструкциях.
Наиболее важные НЛР:
Эффективность β-блокаторов как антиаритмиков оценивают по:
Безопасность оценивают по:
При развитии выраженной брадикардии, гипотензии, AV-блокады или бронхоспазма требуется уменьшение дозы либо отмена препарата.
Внебольничная пневмония (ВП) требует раннего эмпирического назначения антибактериальной терапии, поскольку отсрочка лечения ухудшает прогноз. Выбор антибиотика зависит от:
Чаще всего ВП вызывают:
Следовательно, стартовая терапия должна перекрывать как типичных, так и в части случаев атипичных возбудителей.
Препараты выбора:
В российских рекомендациях для первой группы амбулаторных пациентов именно амоксициллин или макролиды рассматриваются как базовый выбор.
Препараты выбора:
Альтернативы:
Это прямо отражено в российских рекомендациях для пациентов с сопутствующей патологией и/или факторами риска инфицирования редкими и/или полирезистентными возбудителями.
Возможны:
При необходимости β-лактам можно сочетать с макролидом.
Рациональны комбинации:
В качестве β-лактама применяют амоксициллин/клавуланат, цефотаксим, цефтриаксон, иногда эртапенем; в качестве макролида — азитромицин или кларитромицин.
Расширение антибактериальной терапии требуется при:
Эффективность оценивают через 48–72 часа от начала лечения по:
Отсутствие эффекта требует пересмотра диагноза, поиска осложнений, оценки комплаенса и коррекции антибиотикотерапии.
Контролируют:
Ситуационная задача 41
Больная А.,74 лет, в анамнезе в течение 15 лет подъемы АД до 210/110 мм рт. ст, обычное АД140/80 мм рт. ст. Боли за грудиной при минимальной физической нагрузке (подъем на 1этаж) беспокоят в течение 3 лет. Боли купировались в покое или после приема нитроглицерина. Поводом для вызова бригады скорой медицинской помощи (БСМП) стала непрерывная давящая боль за грудиной, не прошедшая после повторного приема нитроглицерина. БСМП прибыла к больной через 4,5 часа после начала болей. Боли за грудиной сохраняются. ЧСС 78 уд./мин, АД 150/90 мм рт. ст. На ЭКГ: синусовый ритм с ЧСС 78 уд./мин. Подъем сегмента ST в отведениях II, III, aVF, депрессия сегмента ST в I и aVL отведениях. Введен морфин и гепарин натрия в дозе 5000 ЕД. Госпитализирована через 1,5 часа после вызова БСМП с сохраняющимися болями в стационар, не обладающий возможностью выполнения инвазивных вмешательств на коронарных артериях. Лечение в стационаре: морфин, нагрузочная доза ацетилсалициловой кислоты и клопидогрела, тромболитическая терапия алтеплазой в сочетании с внутривенной инфузией гепарина натрия. Через 15 минут тромболитической терапии на ЭКГ желудочковая экстрасистолия, через 40 минут фибрилляция желудочков, купированная дефибрилляцией. Внутривенная инфузия гепарина натрия прекращена через 1,5 суток. Через 10 часов возник ангинозный приступ, купированный нитроглицерином. К лечению добавлен эноксапарин натрия.
А. 300 мг.
Б. 75 мг.
В. 125 мг.
Г. 150 мг.
Д. 225 мг.
А. 50 мг.
Б. 75 мг.
В. 100 мг.
Г. 250 мг.
Д. 500 мг.
А. Отказ от тромболитической терапии.
Б. Неадекватное обезболивание.
В. Не назначены дезагреганты в нагрузочных дозах.
Г. Болюсное однократное введение гепарина натрия без последующего начала постоянной внутривенной инфузии антикоагулянта.
А. Стрептокиназа 1,5 млн ед. в течение 30–60 минут в/в. Предыдущее введение СК или анистреплазы.
Б. Ретеплаза (рекомбинантный активатор плазминогена).
В. Тенектеплаза.
Г. Антагонист витамина К.
А. Краткосрочное введение гепарина натрия.
Б. Передозировка антикоагулянов.
В. Нерациональный выбор антикоагулянтной терапии с учетом тромболитической терапии.
Г. Длительное введение гепарина натрия.
У пациентки типичный ИМпST нижней локализации с сохраняющимся болевым синдромом. Бригада СМП прибыла через 4,5 часа от начала симптомов, а госпитализация в не-ЧКВ-центр заняла еще 1,5 часа. Следовательно, при отсутствии возможности своевременного первичного ЧКВ и при продолжающейся ишемии на догоспитальном этапе следовало рассматривать догоспитальную тромболитическую терапию, поскольку при выборе ТЛТ время от решения до введения тромболитика не должно превышать 10 минут.
При догоспитальной ТЛТ клопидогрел назначают:
Пациентке 74 года, следовательно, нужна нагрузочная доза 300 мг.
Правильный ответ: А. 300 мг.
Для ИМпST рекомендована начальная доза АСК 150–300 мг, таблетку следует разжевать и проглотить. Среди предложенных вариантов наилучший ответ — 250 мг.
Правильный ответ: Г. 250 мг.
Ключевая упущенная возможность — отказ от тромболитической терапии на догоспитальном этапе. Именно это было главным дефектом тактики, поскольку пациентка подходила под реперфузионную стратегию, а транспортировка в не-ЧКВ-центр дополнительно задержала лечение.
Важно: по современным рекомендациям неназначение P2Y12-ингибитора догоспитально само по себе не считается ошибкой, если не выполняется догоспитальная ТЛТ. Но если бы ТЛТ проводилась на догоспитальном этапе, АСК и клопидогрел должны были быть добавлены сразу.
Правильный ответ: А. Отказ от тромболитической терапии.
Из представленных вариантов актуальным и клинически корректным выбором является тенектеплаза. Она входит в современные схемы ТЛТ при ИМпST, вводится болюсно и относится к фибрин-специфичным тромболитикам. В российской рекомендации тенектеплаза прямо указана как допустимый препарат для ТЛТ.
Правильный ответ: В. Тенектеплаза.
После алтеплазы пациентка получала НФГ 1,5 суток. Это укладывается в допустимую длительность инфузии НФГ 24–48 часов, но при ТЛТ предпочтительным антикоагулянтом считается эноксапарин, который назначают дольше — до 8 суток, выписки или успешного ЧКВ. Следовательно, наиболее точный ответ — нерациональный выбор антикоагулянтной терапии с учетом тромболитической терапии, а не просто «слишком короткое» или «слишком длинное» введение гепарина.
Правильный ответ: В. Нерациональный выбор антикоагулянтной терапии с учетом тромболитической терапии.