Пресистемная элиминация — это уменьшение количества активного лекарственного вещества до его поступления в системный кровоток. Она включает разрушение или метаболизм препарата в просвете ЖКТ, в слизистой кишечника и, прежде всего, при первом прохождении через печень. Итогом становится снижение биодоступности препарата и ослабление его системного эффекта.
Пресистемная элиминация реализуется за счет:
На ее выраженность влияют моторика ЖКТ, активность ферментов, кровоток в печени, возраст, сердечная недостаточность, заболевания печени и межлекарственные взаимодействия.
Классические препараты с клинически значимой пресистемной элиминацией:
Для таких препаратов пероральные дозы могут существенно отличаться от парентеральных, а иногда пероральный путь вообще клинически нецелесообразен.
Пресистемная элиминация имеет прямое практическое значение, потому что определяет:
Например, у пожилых пациентов и больных с сердечной недостаточностью first-pass metabolism может ослабевать, что повышает концентрацию некоторых препаратов в крови при стандартной дозе.
Пресистемную элиминацию нужно учитывать всегда, когда:
Блокаторы медленных кальциевых каналов (БМКК) ингибируют поступление ионов кальция через L-каналы в гладкомышечные клетки сосудов и/или кардиомиоциты. За счет этого они снижают сосудистый тонус, уменьшают постнагрузку, оказывают антиангинальное и антигипертензивное действие, а недигидропиридины дополнительно влияют на автоматизм и проводимость сердца.
| Группа | Препараты | Основное действие |
|---|---|---|
| Дигидропиридины | нифедипин, амлодипин, фелодипин, лерканидипин, нимодипин | преимущественно сосудистое действие |
| Фенилалкиламины | верапамил | преимущественно действие на миокард и AV-проводимость |
| Бензотиазепины | дилтиазем | промежуточное положение: сосудистое + кардиальное действие |
Амлодипин и нифедипин относятся к производным дигидропиридина; дилтиазем — к бензотиазепинам; верапамил — к фенилалкиламинам.
В рекомендациях по АГ указано, что антагонисты кальция обладают антигипертензивным, антиангинальным и органопротективным действием; при этом они метаболически нейтральны и не ухудшают углеводный, липидный и пуриновый обмен.
Дигидропиридины действуют преимущественно на сосудистую стенку. Нифедипин и амлодипин расширяют периферические и коронарные артерии, снижают ОПСС и АД, уменьшают постнагрузку и потребность миокарда в кислороде; антиаритмическая активность для них нехарактерна.
Верапамил и дилтиазем:
БМКК хорошо всасываются при приеме внутрь, но для многих препаратов группы характерен печеночный метаболизм и вариабельность биодоступности.
Для амлодипина характерны:
Для дилтиазема характерен выраженный first-pass effect, биодоступность около 40%. Верапамил также подвергается значительному пресистемному метаболизму, что важно при подборе дозы и оценке взаимодействий.
Для амлодипина в инструкции отдельно указаны периферические отеки, сердцебиение, гипотензия, головная боль, диспепсия и гиперплазия десен.
Недигидропиридиновые БМКК противопоказаны при ХСНнФВ, а верапамил противопоказан при синдроме WPW и выраженных нарушениях проводимости.
Эффективность дигидропиридинов оценивают по:
При стенокардии амлодипин применяется как антиангинальный препарат, а при АГ — как один из базовых классов антигипертензивной терапии.
Безопасность терапии оценивают по:
Для амлодипина инструкция отдельно рекомендует контроль массы тела, ограничение соли, наблюдение за пожилыми пациентами и регулярную стоматологическую профилактику из-за риска гиперплазии десен.
При стабильной стенокардии фармакотерапия преследует две основные цели:
Вопрос билета касается прежде всего антиангинальной терапии, то есть средств для профилактики и купирования приступов.
Препаратом выбора для купирования приступа является нитроглицерин короткого действия. Он применяется сублингвально и действует быстро, уменьшая венозный возврат, преднагрузку и потребность миокарда в кислороде. Короткодействующие нитраты также можно использовать профилактически перед ожидаемой нагрузкой.
К препаратам первой линии при стабильной стенокардии относятся:
Именно эти группы рассматриваются как базовые антиангинальные средства для длительного контроля симптомов. Выбор между ними зависит от ЧСС, АД, наличия сердечной недостаточности, нарушений проводимости, бронхообструкции и другой сопутствующей патологии.
β-блокаторы особенно полезны при:
БКК особенно удобны:
Дигидропиридины более сосудистые, а верапамил/дилтиазем — более кардиальные препараты.
Если препараты первой линии недостаточно эффективны или плохо переносятся, используют:
Эти препараты особенно важны тогда, когда дальнейшее увеличение доз β-блокаторов или БКК ограничено брадикардией, гипотензией или нарушениями проводимости.
Предпочтительны:
Предпочтительны препараты, менее влияющие на гемодинамику:
Следует избегать:
Недигидропиридиновые БКК противопоказаны, предпочтение отдают другим антиангинальным средствам.
Нежелательно использовать:
В российской рекомендации по АГ сочетание β-блокатора с недигидропиридиновым антагонистом кальция прямо отнесено к запрещенным комбинациям.
Ситуационная задача 40
У больного 65 лет, течении ряда лет на ЭКГ регистрировался синдром WPW. В последнее время больной отмечает приступы сердцебиения, при этом возникают неприятные ощущения в области сердца, головокружение, головные боли, слабость, тошноту. За последние 3 дня приступы участились до 5-6 раз в день. Больной обратился к врачу в поликлинику. Из анамнеза у больного ХНК II Ф.К. NYHA, по поводу чего принимает эналаприл, бисопролол, верошпирон, торасемид. На ЭКГ пароксизмальная суправентрикулярная тахикардия на фоне синдрома WPW.
У пациента пароксизмальная суправентрикулярная тахикардия на фоне синдрома WPW с учащением приступов. Это клинически значимая тахиаритмия при наличии дополнительного пути проведения. В такой ситуации важно выбрать препарат, который не ухудшит проведение по добавочному пути. Верапамил при WPW не подходит: для него указано противопоказание при синдроме Вольфа–Паркинсона–Уайта. Лидокаин используется главным образом при желудочковых аритмиях и для этой ситуации нерационален. Среди предложенных вариантов в данной задаче выбирают кордарон; дополнительно следует помнить, что новокаинамид тоже является допустимым антиаритмическим вариантом при тахикардиях, связанных с WPW.
Правильный ответ: 1. кордарон.
Обоснование: амиодарон замедляет синоатриальную, предсердную и AV-проводимость, увеличивает рефрактерный период в дополнительных пучках AV-проведения, что и делает его пригодным в логике данной задачи. Верапамил противопоказан, лидокаин не соответствует типу аритмии.
Правильный ответ: 4. внутривенно, а затем перорально по схеме.
Для инъекционного амиодарона терапевтический эффект развивается в первые минуты введения, а при необходимости продолжения терапии инструкция рекомендует инфузионное введение с постепенным переходом на прием внутрь уже с первого дня инфузии.
У амиодарона действительно возможны:
Из предложенных вариантов наиболее значимым для дальнейшей логики задачи является гипотиреоз.
Правильный ответ по задаче: 5. гипотиреоз.
Правильный ответ: 4. добавить к лечению кордароном L тироксин.
Амиодарон-индуцированный гипотиреоз не требует обязательной отмены амиодарона. Если препарат нужен по жизненным показаниям как антиаритмик, лечение продолжают и добавляют левотироксин. Такой подход прямо отражен в тиреоидологических рекомендациях.