1️⃣ Основные фармакокинетические параметры. Биодоступность и биоэквивалентность лекарственных средств
📌 Определение
Фармакокинетика — раздел клинической фармакологии, изучающий процессы всасывания, распределения, метаболизма и выведения лекарственных средств из организма. Именно фармакокинетические параметры позволяют индивидуализировать дозу, кратность приема и длительность терапии.
🧭 Основные фармакокинетические параметры
| Параметр | Определение | Клиническое значение |
|---|
| Период полувыведения (T½) | Время, за которое концентрация препарата в плазме уменьшается на 50% | Определяет кратность приема, риск кумуляции, время достижения Css |
| Объем распределения (Vd) | Условный объем жидкости, в котором должен был бы равномерно распределиться препарат | Используется для расчета нагрузочной дозы |
| Клиренс (Cl) | Объем плазмы, полностью очищаемый от препарата за единицу времени | Используется для расчета поддерживающей дозы |
| Равновесная стационарная концентрация (Css) | Концентрация, при которой скорость поступления препарата равна скорости его элиминации | Важна при длительной терапии |
| Максимальная концентрация (Cmax) | Наибольшая концентрация препарата после введения | Характеризует эффективность и риск токсичности |
| Время достижения Cmax (Tmax) | Время, за которое достигается Cmax | Отражает скорость всасывания и скорость наступления эффекта |
| Биодоступность (F) | Доля препарата, достигшая системного кровотока после внесосудистого введения | Важна для выбора дозы при приеме внутрь |
| AUC | Площадь под кривой «концентрация–время» | Характеризует общую экспозицию препарата |
🎨 Взаимосвязь основных фармакокинетических параметров
flowchart TB
subgraph A["💊 Введение препарата"]
A1["Перорально / парентерально"]
end
subgraph B["📥 Всасывание"]
direction TB
B1["Биодоступность (F)"]
B2["Cmax"]
B3["Tmax"]
end
subgraph C["🩸 Распределение"]
C1["Объем распределения (Vd)"]
end
subgraph D["⚙️ Элиминация"]
direction TB
D1["Метаболизм"]
D2["Экскреция"]
D3["Клиренс (Cl)"]
D4["Период полувыведения (T½)"]
end
subgraph E["📊 Интегральные показатели"]
direction TB
E1["AUC"]
E2["Равновесная концентрация (Css)"]
end
A --> B
B --> C
C --> D
B --> E1
D --> E1
D --> E2
classDef a fill:#dbeafe,stroke:#2563eb,stroke-width:2px,color:#1e3a8a;
classDef b fill:#dcfce7,stroke:#16a34a,stroke-width:2px,color:#166534;
classDef c fill:#fef3c7,stroke:#d97706,stroke-width:2px,color:#92400e;
classDef d fill:#fee2e2,stroke:#dc2626,stroke-width:2px,color:#7f1d1d;
classDef e fill:#f3e8ff,stroke:#9333ea,stroke-width:2px,color:#6b21a8;
class A,A1 a;
class B,B1,B2,B3 b;
class C,C1 c;
class D,D1,D2,D3,D4 d;
class E,E1,E2 e;
✅ Биодоступность
Биодоступность (F) — это часть введенной дозы лекарственного средства, которая достигает системного кровотока в неизмененном виде.
Клиническое значение:
- определяет, какая доза нужна при внесосудистом введении;
- зависит от полноты всасывания и эффекта «первого прохождения» через печень;
- используется при сравнении разных лекарственных форм одного препарата.
🔹 Для внутривенного введения F = 100%.
✅ Биоэквивалентность
Биоэквивалентность — это сходство двух лекарственных препаратов по скорости и степени поступления действующего вещества в системный кровоток.
Два препарата считают биоэквивалентными, если они:
- содержат одно и то же действующее вещество;
- имеют одинаковую дозу и лекарственную форму;
- обеспечивают сопоставимые значения AUC, Cmax и Tmax.
Биоэквивалентность особенно важна при оценке дженериков. Если два препарата биоэквивалентны, предполагается, что они обладают сопоставимой клинической эффективностью и безопасностью.
2️⃣ Классификация пероральных гипогликемических препаратов. Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты препаратов сульфонилмочевины. Оценка эффективности и безопасности. Лекарственные взаимодействия
📌 Классификация пероральных гипогликемических препаратов
Современная клиническая классификация
- производные сульфонилмочевины: глибенкламид, гликлазид, глимепирид, глипизид, гликвидон;
- бигуаниды: метформин;
- меглитиниды (глиниды): репаглинид, натеглинид;
- тиазолидиндионы: пиоглитазон;
- ингибиторы α-глюкозидазы: акарбоза;
- ингибиторы ДПП-4: ситаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин и др.;
- ингибиторы SGLT2: дапаглифлозин, эмпаглифлозин, канаглифлозин.
🎨 Классификация в виде схемы
flowchart TB
A["🍬 Пероральные гипогликемические препараты"]
subgraph B["🔹 Секретагоги"]
B1["Сульфонилмочевина"]
B2["Глиниды"]
end
subgraph C["🔹 Инсулинсенситайзеры"]
C1["Метформин"]
C2["Тиазолидиндионы"]
end
subgraph D["🔹 Препараты, уменьшающие поступление / повышающие выведение глюкозы"]
D1["Ингибиторы α-глюкозидазы"]
D2["Ингибиторы SGLT2"]
end
subgraph E["🔹 Инкретин-ориентированная терапия"]
E1["Ингибиторы ДПП-4"]
end
A --> B
A --> C
A --> D
A --> E
classDef main fill:#dbeafe,stroke:#2563eb,stroke-width:2px,color:#1e3a8a;
classDef sec fill:#fee2e2,stroke:#dc2626,stroke-width:2px,color:#7f1d1d;
classDef sen fill:#dcfce7,stroke:#16a34a,stroke-width:2px,color:#166534;
classDef other fill:#fef3c7,stroke:#d97706,stroke-width:2px,color:#92400e;
classDef incr fill:#f3e8ff,stroke:#9333ea,stroke-width:2px,color:#6b21a8;
class A main;
class B,B1,B2 sec;
class C,C1,C2 sen;
class D,D1,D2 other;
class E,E1 incr;
🧪 Производные сульфонилмочевины
Поколения
| Поколение | Представители |
|---|
| I поколение | толбутамид, хлорпропамид |
| II поколение | глибенкламид, гликлазид, глипизид, гликвидон |
| III поколение | глимепирид |
⚙️ Механизм действия
Производные сульфонилмочевины:
- связываются с SUR1-субъединицей АТФ-зависимых калиевых каналов β-клеток поджелудочной железы;
- вызывают закрытие K⁺-каналов;
- приводят к деполяризации мембраны;
- открывают кальциевые каналы;
- усиливают вход Ca²⁺ в β-клетку;
- стимулируют секрецию инсулина.
🔹 Следовательно, препараты эффективны только при наличии сохраненной секреторной функции β-клеток.
📈 Основные фармакодинамические эффекты
- снижение глюкозы натощак и после еды;
- снижение HbA1c;
- уменьшение проявлений гипергликемии;
- снижение риска микрососудистых осложнений за счет улучшения контроля гликемии.
⚠️ Нефро- и кардиопротекция не являются основными класс-специфическими эффектами сульфонилмочевины; эти свойства характернее для отдельных современных классов, прежде всего ингибиторов SGLT2.
✅ Показания
- сахарный диабет 2 типа при недостаточной эффективности диеты и немедикаментозных мероприятий;
- комбинированная терапия у пациентов с СД 2 типа.
🚫 Противопоказания
- сахарный диабет 1 типа;
- диабетический кетоацидоз, прекома, кома;
- беременность и лактация;
- тяжелая печеночная недостаточность;
- выраженная почечная недостаточность для части препаратов;
- тяжелые инфекции, большие операции, декомпенсированные состояния.
🛡️ Оценка эффективности терапии
| Что оценивают | Критерии |
|---|
| Клинический эффект | уменьшение жажды, полиурии, слабости |
| Гликемия натощак | достижение целевых значений |
| Постпрандиальная гликемия | снижение гипергликемии после еды |
| HbA1c | снижение, достижение индивидуальной цели |
| Масса тела | контроль возможного увеличения |
⚠️ Оценка безопасности терапии
Основные нежелательные реакции:
- гипогликемия;
- увеличение массы тела;
- диспепсия;
- аллергические реакции;
- гематологические нарушения;
- повышение печеночных ферментов;
- редко — холестаз, гепатотоксичность.
Контроль безопасности:
- самоконтроль гликемии;
- оценка эпизодов гипогликемии;
- HbA1c;
- масса тела;
- креатинин, СКФ;
- АЛТ, АСТ;
- при необходимости — общий анализ крови.
🔗 Лекарственные взаимодействия
Усиливают гипогликемический эффект:
- азолы;
- некоторые антибактериальные препараты;
- салицилаты;
- варфарин;
- алкоголь;
- сульфаниламиды.
Ослабляют гипогликемический эффект:
- глюкокортикостероиды;
- тиреоидные гормоны;
- адреномиметики;
- тиазидные диуретики;
- пероральные контрацептивы.
3️⃣ ИБС. Стабильная стенокардия. Принципы выбора антиангинальных препаратов для купирования приступа стенокардии
📌 Цель купирования приступа
Основная цель — быстро устранить ишемию миокарда и прекратить ангинозную боль.
💊 Препараты выбора
Для купирования приступа стабильной стенокардии применяют короткодействующие нитраты:
- нитроглицерин сублингвально;
- аэрозоль изосорбида динитрата для сублингвального применения.
⚙️ Принципы применения
- препарат принимают сидя или в положении с минимальным риском ортостатической гипотензии;
- эффект развивается обычно через 2–3 минуты;
- при отсутствии эффекта возможен повторный прием;
- если 3 последовательные дозы за 15–20 минут не купируют боль, необходимо исключать острый коронарный синдром / инфаркт миокарда и проводить неотложные мероприятия.
🧭 Алгоритм купирования приступа
flowchart TB
subgraph SG1["🫀 Приступ стенокардии"]
A1["Прекратить физическую нагрузку"]
A2["Придать пациенту удобное положение"]
end
subgraph SG2["💊 Купирование приступа"]
B1["Нитроглицерин сублингвально"]
B2["или аэрозоль изосорбида динитрата"]
B3["Боль сохраняется через 5 минут?"]
end
C1["Боль купирована"] --> C11["Наблюдение"]
C2["Повторить дозу"]
C3["Нет эффекта после 3 доз / 15–20 мин"] ==> C31["`Подозрение на **ОКС**`"]
A1 --> A2
SG1 --> SG2
B1 --> B2 --> B3
B3 -- "Нет" --> C1
B3 -- "Да" --> C2
C2 -.-> B3
C2 --> C3
classDef red fill:#fee2e2,stroke:#dc2626,stroke-width:2px,color:#7f1d1d;
classDef blue fill:#dbeafe,stroke:#2563eb,stroke-width:2px,color:#1e3a8a;
classDef green fill:#dcfce7,stroke:#16a34a,stroke-width:2px,color:#166534;
classDef yellow fill:#fef3c7,stroke:#d97706,stroke-width:2px,color:#92400e;
class A1,A2,SG1 blue;
class B1,B2,SG2 green;
class B3 yellow;
class C1,C2,C3,C11,C31 red;
📝 Дополнительно
Короткодействующие нитраты могут применяться не только для купирования уже возникшего приступа, но и профилактически — за 5–10 минут до ожидаемой физической нагрузки, если она обычно провоцирует ангинозную боль.
🧾 Ситуационная задача 3
✳️ Условие задачи
Больная А., 32 лет, поступила в эндокринологическое отделение больницы с жалобами на:
- раздражительность;
- плохой сон;
- сердцебиение;
- потливость при незначительной физической нагрузке.
Анамнез:
за последний год похудела на 7 кг.
При осмотре:
- кожные покровы влажные, теплые;
- щитовидная железа увеличена до II степени;
- ЧСС 108 уд/мин;
- АД 150/80 мм рт. ст.
ЭКГ: синусовая тахикардия, диффузные изменения миокарда.
Диагноз: гипертиреоз.
❓ Вопросы задачи
1. Клинико-фармакологические подходы к терапии гипертиреоза.
2. Возможные побочные эффекты проводимой терапии.
3. Методы оценки эффективности и безопасности фармакотерапии гипертиреоза.
✅ Решение задачи
1. Клинико-фармакологические подходы к терапии гипертиреоза
Основные цели лечения:
- подавление синтеза тиреоидных гормонов;
- уменьшение клинических проявлений тиреотоксикоза;
- профилактика сердечно-сосудистых осложнений;
- достижение эутиреоза.
💊 Основные группы препаратов
1) Тиреостатические препараты
Препараты выбора:
- тиамазол (метимазол);
- пропилтиоурацил.
2) β-адреноблокаторы
Используются для быстрого уменьшения симптомов:
- тахикардии;
- сердцебиения;
- тремора;
- тревожности;
- потливости.
Чаще применяют:
- пропранолол;
- атенолол;
- метопролол.
📌 Принципы лечения в данной ситуации
Тиамазол
Для данной пациентки препаратом первой линии является тиамазол.
Ориентировочная тактика:
- стартовая доза 20–40 мг/сут;
- после достижения контроля тиреотоксикоза — переход на поддерживающую дозу 5–10 мг/сут;
- длительность курса обычно 12–18 месяцев.
Пропилтиоурацил
Может использоваться:
- при непереносимости тиамазола;
- в I триместре беременности;
- при тиреотоксическом кризе.
Ориентировочная стартовая доза:
- 300–400 мг/сут с последующим снижением.
β-блокатор
У пациентки имеются:
- тахикардия;
- сердцебиение;
- АД 150/80 мм рт. ст.
Следовательно, показано назначение β-адреноблокатора, например пропранолола, для симптоматического контроля. При достаточных дозах пропранолол также уменьшает периферическое превращение T4 в T3.
🎨 Схема терапии гипертиреоза
flowchart TB
subgraph A["🎯 Патогенетическая цель"]
direction TB
A1["`Снижение синтеза
тиреоидных гормонов`"]
A2["`Достижение **эутиреоза**`"]
A1 ==> A2
end
subgraph B["💊 Базисная терапия"]
direction TB
B1["`**Тиамазол**`"]
B2["`**Пропилтиоурацил**`"]
end
subgraph C["🫀 Симптоматическая терапия"]
direction TB
C1["`**β-адреноблокаторы**`"]
C2["Контроль тахикардии"]
C3["`Уменьшение **тремора**, тревожности и потливости`"]
C1 --> C2
C1 -.-> C3
end
subgraph D["📉 Клинический результат"]
direction TB
D1["`Нормализация **св.Т4 / св.Т3**`"]
D2["Клиническое улучшение"]
D3["Поддерживающая терапия"]
D1 --> D2 --> D3
end
A ==> B
A -.-> C
B --> D1
C -.-> D2
classDef blue fill:#dbeafe,stroke:#2563eb,stroke-width:2px,color:#1e3a8a;
classDef yellow fill:#fef3c7,stroke:#d97706,stroke-width:2px,color:#92400e;
classDef green fill:#dcfce7,stroke:#16a34a,stroke-width:2px,color:#166534;
classDef purple fill:#f3e8ff,stroke:#9333ea,stroke-width:2px,color:#6b21a8;
class A,A1,A2 blue;
class B,B1,B2 yellow;
class C,C1,C2,C3 green;
class D,D1,D2,D3 purple;
2. Возможные побочные эффекты проводимой терапии
Побочные эффекты тиреостатиков
- кожная сыпь, зуд, крапивница;
- лекарственная лихорадка;
- артралгии, полиартрит;
- диспепсия;
- транзиторная гранулоцитопения;
- агранулоцитоз;
- гепатотоксичность;
- холестатическая желтуха;
- редко — васкулит, тромбоцитопения, апластическая анемия.
Побочные эффекты β-адреноблокаторов
- брадикардия;
- гипотензия;
- слабость;
- нарушение AV-проводимости;
- бронхоспазм при применении неселективных β-блокаторов.
3. Методы оценки эффективности и безопасности терапии
📈 Оценка эффективности
Клинические критерии:
- уменьшение раздражительности;
- улучшение сна;
- уменьшение потливости;
- снижение ЧСС;
- уменьшение тремора;
- стабилизация массы тела.
Лабораторные критерии:
- нормализация свободного T4 и T3;
- в дальнейшем — нормализация ТТГ.
Важно помнить, что ТТГ нормализуется позже, чем свободные тиреоидные гормоны.
🛡️ Оценка безопасности
Что контролируют:
- общий анализ крови — для исключения лейкопении и агранулоцитоза;
- АЛТ, АСТ, билирубин — для контроля гепатотоксичности;
- ЧСС и АД — на фоне β-блокаторов;
- клинические признаки гипотиреоза при избыточной тиреостатической терапии.
Какие жалобы требуют немедленной оценки:
- боль в горле;
- лихорадка;
- выраженная слабость;
- желтуха;
- потемнение мочи;
- кожная сыпь.
🧾 Ответ
1.
Для лечения гипертиреоза показано назначение тиреостатической терапии: препаратом первой линии является тиамазол в стартовой дозе 20–40 мг/сут с последующим переходом на поддерживающую дозу 5–10 мг/сут. Альтернативой является пропилтиоурацил. Для уменьшения тахикардии и других симпатических симптомов показан β-адреноблокатор, например пропранолол. Курс тиреостатической терапии обычно продолжают 12–18 месяцев.
2.
Возможные побочные эффекты: сыпь, крапивница, лекарственная лихорадка, артралгии, диспепсия, агранулоцитоз, гепатотоксичность, холестатическая желтуха; для β-блокаторов — брадикардия, гипотензия, слабость, бронхоспазм.
3.
Эффективность оценивают по клиническому улучшению и нормализации свободного T4 и T3, затем ТТГ. Безопасность оценивают по ОАК, печеночным ферментам, билирубину, ЧСС, АД и клиническим признакам гипотиреоза или токсических реакций.