1️⃣ Метаболизм лекарственных средств. Реакции биотрансформации. Факторы, влияющие на метаболизм. Примеры
📌 Определение
Метаболизм лекарственных средств — это ферментативное превращение ЛС в организме, главным образом в печени, реже — в кишечной стенке, почках, плазме и других тканях. Основной смысл биотрансформации — сделать молекулу более полярной, чтобы облегчить ее выведение. При этом метаболизм может:
- инактивировать препарат;
- превращать его в активный метаболит;
- образовывать токсические метаболиты.
⚙️ Реакции биотрансформации
I фаза
Это реакции:
- окисления;
- восстановления;
- гидролиза.
Их основная задача — ввести или “открыть” в молекуле полярную группу. Наиболее важная ферментная система — цитохром P450.
II фаза
Это реакции конъюгации:
- с глюкуроновой кислотой;
- с сульфатом;
- с ацетильной группой;
- с аминокислотами;
- с глутатионом.
После II фазы препарат или его метаболит обычно становится более водорастворимым и легче выводится.
Иногда выделяют и III фазу
Под III фазой понимают транспорт и экскрецию конъюгатов из клетки наружу. Это уже переход от биотрансформации к выведению.
🧪 Основные ферментные системы
Наибольшее клиническое значение имеют:
- CYP3A4
- CYP2D6
- CYP2C9
- CYP2C19
- CYP1A2
Именно через эти ферменты проходит значительная часть лекарственных взаимодействий.
📉 Факторы, влияющие на метаболизм
На скорость биотрансформации влияют:
- возраст — у пожилых метаболизм часто замедляется;
- генетический полиморфизм ферментов;
- заболевания печени;
- печеночный кровоток;
- питание и алкоголь;
- индукция и ингибирование ферментов другими препаратами.
💊 Примеры
- рифампицин индуцирует CYP3A4 и ускоряет метаболизм ряда ЛС;
- циметидин, эритромицин, кетоконазол могут ингибировать ферменты и повышать концентрацию других препаратов;
- кодеин метаболизируется в активный метаболит морфин через CYP2D6;
- парацетамол при обычных дозах в основном безопасно конъюгируется, но часть метаболизируется в потенциально токсичный метаболит NAPQI.
flowchart TB
A["`💊 **Лекарственное средство**`"] --> B["`🧪 **Фаза I**`"]
B --> B1["`окисление`"]
B --> B2["`восстановление`"]
B --> B3["`гидролиз`"]
B --> C["`🧬 **Фаза II**`"]
C --> C1["`глюкуронирование`"]
C --> C2["`ацетилирование`"]
C --> C3["`сульфатирование`"]
C --> C4["`конъюгация с глутатионом`"]
C --> D["`🚽 более полярный метаболит`"]
D --> E["`выведение`"]
classDef blue fill:#dbeafe,stroke:#2563eb,stroke-width:2px,color:#1e3a8a;
classDef green fill:#dcfce7,stroke:#16a34a,stroke-width:2px,color:#166534;
classDef yellow fill:#fef3c7,stroke:#d97706,stroke-width:2px,color:#92400e;
class A,B,C blue;
class B1,B2,B3,C1,C2,C3,C4 green;
class D,E yellow;
2️⃣ Клиническая фармакология блокаторов медленных кальциевых каналов: классификация, механизм действия, основные фармакодинамические эффекты, фармакокинетические особенности, побочные эффекты, противопоказания к назначению
📚 Классификация
Блокаторы медленных кальциевых каналов делят на 2 основные группы:
Дигидропиридины
- нифедипин
- амлодипин
- фелодипин
- лерканидипин
Недигидропиридины
- верапамил — фенилалкиламин
- дилтиазем — бензотиазепин
⚙️ Механизм действия
БМКК блокируют L-типа кальциевые каналы в миокарде и гладкой мускулатуре сосудов. Это уменьшает вход кальция в клетку и вызывает:
- расслабление сосудистой стенки;
- снижение сократимости миокарда;
- замедление AV-проводимости — главным образом у верапамила и дилтиазема.
❤️ Основные фармакодинамические эффекты
Для всей группы
- антигипертензивный эффект;
- антиангинальный эффект;
- вазодилатация, в том числе коронарная.
Для верапамила и дилтиазема
Дополнительно:
- отрицательный хронотропный эффект;
- отрицательный дромотропный эффект;
- отрицательный инотропный эффект;
- уменьшение ЧСС и замедление AV-проводимости.
Для дигидропиридинов
Преобладает действие на сосуды:
- выраженная артериальная вазодилатация;
- снижение ОПСС;
- у короткодействующих форм возможна рефлекторная тахикардия.
🧪 Фармакокинетические особенности
- многие БМКК хорошо всасываются при приеме внутрь, но подвергаются эффекту первого прохождения через печень;
- амлодипин действует длительно и подходит для приема 1 раз в сутки;
- верапамил и дилтиазем более клинически значимы по влиянию на проводящую систему сердца;
- для ряда препаратов важны лекарственные взаимодействия через CYP3A4.
⚠️ Побочные эффекты
Дигидропиридины
- периферические отеки;
- приливы;
- головная боль;
- сердцебиение;
- тахикардия;
- артериальная гипотензия.
Верапамил и дилтиазем
- брадикардия;
- AV-блокада;
- снижение сократимости миокарда;
- усугубление сердечной недостаточности;
- артериальная гипотензия.
🚫 Противопоказания
Для верапамила/дилтиазема
- выраженная брадикардия;
- СССУ;
- AV-блокада II–III степени;
- тяжелая артериальная гипотензия;
- кардиогенный шок;
- выраженная систолическая дисфункция ЛЖ / декомпенсированная ХСН.
Для дигидропиридинов
Главные ограничения связаны с:
- выраженной гипотензией;
- кардиогенным шоком;
- осторожностью при нестабильной гемодинамике. Короткодействующий нифедипин для длительной терапии ИБС не используют.
3️⃣ Клинико-фармакологические подходы к терапии железодефицитной анемии
🩸 Общие принципы
Терапия ЖДА направлена на:
- нормализацию уровня гемоглобина;
- восполнение запасов железа;
- устранение причины дефицита железа.
Целевыми ориентирами считают нормализацию Hb и восполнение тканевых запасов железа, в том числе по уровню ферритина.
💊 Основные препараты
Используют:
- пероральные препараты двухвалентного железа;
- пероральные препараты трехвалентного железа;
- парентеральные препараты железа — при специальных показаниях. Эффективность пероральных форм двух- и трехвалентного железа сопоставима.
📌 Подход к назначению
Пероральная терапия
Это основной вариант у большинства пациентов. Современные рекомендации допускают:
- более низкие дозы;
- альтернирующие режимы;
- прием через день, поскольку они дают достаточный эффект и меньше побочных реакций, чем старые схемы с высокими дозами 2–3 раза в день.
Парентеральная терапия
Показана, когда:
- пероральное железо плохо переносится;
- есть выраженная мальабсорбция;
- нужен быстрый эффект;
- есть состояния, при которых пероральные формы малоэффективны;
- требуется заместительная терапия в условиях низкой биодоступности пероральных форм.
Внутривенные препараты железа не назначают одновременно с пероральными и не применяют при активной инфекции.
⚙️ Что оценивают во время лечения
Эффективность:
- рост гемоглобина;
- уменьшение слабости, одышки, тахикардии;
- восполнение запасов железа.
Безопасность:
- переносимость со стороны ЖКТ;
- признаки аллергических реакций;
- при в/в терапии — инфузионные реакции;
- отсутствие активной инфекции при назначении парентеральных форм. Примерно у 20% пациентов на фоне пероральной терапии возможны запор или диарея, а диспепсию уменьшают приемом во время еды или снижением дозы.
🧩 Ситуационная задача 27
✳️ Условие задачи
Больной 53 лет в течение 18 лет страдает сахарным диабетом. 3 года назад перенес инфаркт миокарда.
В последние месяцы появились отеки на ногах, одышка. Анализ крови: эритроциты – 4,6 тыс., лейкоциты – 7,2 г/л, СОЭ – 9 мм/ч, креатинин – 92 ммоль/л, сахар – 7,2 ммоль/л.
Диагностирована недостаточность кровообращения II-Б ст. (II ФК по NYHA). Назначено лечение:
- эналаприл 10 мг 2 раза в день;
- бисопролол 5 мг 1 раз в день;
- спиронолактон 25 мг 1 раз в день;
- фуросемид 40 мг ежедневно.
После переохлаждения появились:
- сухой кашель;
- повышение температуры до 38°С;
- единичные влажные мелкопузырчатые хрипы справа в нижних отделах.
На рентгенограмме — внебольничная очаговая правосторонняя пневмония.
Из-за непереносимости пенициллинов, макролидов и сульфаниламидов начато в/м введение гентамицина 80 мг 2 раза/сут.
Через 2 дня в анализе мочи:
- свежие эритроциты до 5–8 в п/зрения;
- цилиндры;
- эпителий;
- белок до 0,003%.
Анализ крови:
- СОЭ – 27 мм/ч;
- лейкоциты – 8600;
- Hb – 13,62%;
- сахар – 12,2 ммоль/л.
Условие и формулировки вопросов приведены в экзаменационных материалах.
❓ Вопросы
- Оцените эффективность и безопасность проводимой терапии.
- Возможные причины изменений в моче и гипергликемии состоят в:
- ухудшении течения СД на фоне присоединения бактериальной инфекции;
- возможном проявлении НПР при применении мочегонного препарата;
- возможном проявлении НПР при применении антибиотика;
- изменениях в моче как следствии взаимодействия мочегонного препарата и антибиотика.
✅ Подробное решение
1. Оценка эффективности и безопасности проводимой терапии
🫀 Терапия ХСН
Назначенная схема:
- эналаприл;
- бисопролол;
- спиронолактон;
- фуросемид
в целом соответствует базовому подходу к лечению ХСН с признаками задержки жидкости. У пациента после ИМ и с отеками такая комбинация патогенетически обоснована, поскольку включает блокаду РААС, β-блокатор, антагонист минералокортикоидных рецепторов и диуретик. Это стандартная логика современной терапии ХСН.
🫁 Терапия пневмонии
Назначение гентамицина при внебольничной пневмонии нерационально. В актуальных российских рекомендациях по внебольничной пневмонии среди режимов выбора и альтернатив фигурируют β-лактамы, макролиды, моксифлоксацин и левофлоксацин, а аминогликозиды не используются как стандартная терапия обычной ВП; амикацин рассматривается лишь как дополнительный компонент в отдельных схемах при риске P. aeruginosa.
Следовательно:
- по эффективности для стандартной ВП гентамицин неудачен;
- по безопасности он опасен, поскольку обладает нефротоксичностью.
⚠️ Безопасность антибактериальной терапии
Через 2 дня после начала гентамицина в моче появились:
- эритроциты;
- цилиндры;
- эпителий;
- белок.
Это соответствует поражению почек и заставляет думать о нефротоксическом действии аминогликозида. В инструкции к гентамицину указано, что необходимо контролировать концентрации препарата, поскольку высокие уровни увеличивают риск почечной и нейротоксичности, а сопутствующие нефротоксичные факторы усиливают риск. Кроме того, одновременное применение гентамицина с мощными диуретиками, такими как фуросемид, следует избегать.
2. Возможные причины изменений в моче и гипергликемии
✅ Ухудшение течения СД на фоне бактериальной инфекции
Да. Присоединение инфекции — типичный фактор декомпенсации углеводного обмена. Рост глюкозы с 7,2 до 12,2 ммоль/л на фоне пневмонии хорошо этим объясняется.
✅ Возможное проявление НПР при применении антибиотика
Да. Гентамицин способен вызывать нефротоксичность, что клинически и лабораторно проявляется изменениями в моче и при прогрессировании — ухудшением функции почек.
✅ Изменения в моче как следствие взаимодействия мочегонного препарата и антибиотика
Да. В официальной инструкции указано, что совместное применение гентамицина с фуросемидом следует избегать, так как диуретики могут усиливать токсичность аминогликозидов.
⚠️ Возможное проявление НПР при применении мочегонного препарата
Фуросемид способен влиять на углеводный обмен и может вносить вклад в гипергликемию, но в данной ситуации ведущая причина повышения глюкозы — инфекционный стресс.
3. Дальнейшая тактика ведения пациента
Необходимо сделать
- Немедленно отменить гентамицин.
- Пересмотреть антибактериальную терапию.
- Контролировать:
- общий анализ мочи;
- креатинин, мочевину;
- расчетную СКФ;
- гликемию.
- Скорректировать сахароснижающую терапию на фоне инфекции.
- Продолжить терапию ХСН под лабораторным контролем.
Рациональная антибактериальная альтернатива
С учетом непереносимости пенициллинов, макролидов и сульфаниламидов наиболее реалистичный вариант — респираторный фторхинолон, прежде всего:
- левофлоксацин;
- моксифлоксацин.
Обе позиции указаны в российских рекомендациях как альтернативные режимы при лечении взрослых пациентов с внебольничной пневмонией.
flowchart TB
A["`🫁 **Внебольничная пневмония**`"] --> B["`💊 назначен гентамицин`"]
B --> C["`не является стандартной терапией ВП`"]
B --> D["`⚠️ нефротоксичность`"]
E["`💊 фуросемид`"] --> F["`может усиливать токсичность аминогликозидов`"]
F --> D
D --> G["`эритроциты, цилиндры, белок в моче`"]
A --> H["`🩸 инфекционный стресс`"]
H --> I["`гипергликемия`"]
E --> J["`может дополнительно влиять на углеводный обмен`"]
J --> I
classDef blue fill:#dbeafe,stroke:#2563eb,stroke-width:2px,color:#1e3a8a;
classDef red fill:#fee2e2,stroke:#dc2626,stroke-width:2px,color:#7f1d1d;
classDef green fill:#dcfce7,stroke:#16a34a,stroke-width:2px,color:#166534;
class A,B,E,H blue;
class C,D,F,G red;
class I,J green;
🧾 Итоговый ответ по задаче
- Терапия ХСН в целом рациональна.
- Терапия внебольничной пневмонии гентамицином нерациональна.
- Изменения в моче наиболее вероятно связаны с нефротоксичностью гентамицина, риск которой усилился на фоне фуросемида.
- Гипергликемия объясняется прежде всего инфекцией, с возможным дополнительным вкладом диуретика.
- Дальнейшая тактика: отмена гентамицина, переход на левофлоксацин или моксифлоксацин, контроль мочи, креатинина, СКФ и гликемии.
🧾 Краткий итог по билету
1️⃣ Метаболизм ЛС
Биотрансформация включает I фазу (окисление, восстановление, гидролиз) и II фазу (конъюгация). На скорость метаболизма влияют возраст, генетика, функция печени, кровоток и лекарственные взаимодействия.
2️⃣ БМКК
БМКК делятся на дигидропиридины и недигидропиридины.
Первые действуют преимущественно на сосуды, вторые — еще и на ЧСС и AV-проводимость. Главные НЛР: отеки, гипотензия, тахикардия для дигидропиридинов и брадикардия, AV-блокада для верапамила/дилтиазема.
3️⃣ ЖДА
Основа лечения — препараты железа, чаще пероральные. Современные схемы допускают низкие дозы и прием через день. В/в железо используют по показаниям и не назначают при активной инфекции.
4️⃣ Задача
У пациента:
- пневмония лечилась нерационально;
- изменения в моче связаны с нефротоксичностью гентамицина;
- риск усилился на фоне фуросемида;
- гипергликемия обусловлена прежде всего инфекцией.