1️⃣ Перечислите основные фармакокинетические параметры. Биодоступность и биоэквивалентность лекарственных средств

📌 Что относится к основным фармакокинетическим параметрам

Фармакокинетика изучает всасывание, распределение, метаболизм и выведение ЛС. В экзаменационном ответе обычно называют следующие параметры: T½, Vd, клиренс, Cmax, Css, AUC, биодоступность. Это соответствует и формулировкам в твоих источниках.

🧠 Что важно подчеркнуть

• T½ тесно связан с достижением равновесной концентрации: обычно Css формируется примерно через 4–5 периодов полувыведения.
• Cl — один из главных параметров для подбора поддерживающей терапии.
• AUC особенно важна при сравнении разных лекарственных форм и при анализе биоэквивалентности.

💊 Биодоступность

Биодоступность — это скорость и степень, с которой активное вещество всасывается из лекарственной формы и становится доступным в месте действия; для системных препаратов практически оценивают долю вещества, достигшую системного кровотока. Для в/в введения биодоступность принимают за 100%.

От чего зависит биодоступность

• лекарственная форма;
• растворимость и липофильность;
• состояние ЖКТ;
• эффект первого прохождения через печень;
• взаимодействие с пищей и другими ЛС.

⚖️ Биоэквивалентность

Биоэквивалентность — это отсутствие клинически значимой разницы в скорости и степени поступления действующего вещества из сравниваемых препаратов при одинаковой дозе и одинаковых условиях применения. Именно поэтому исследование биоэквивалентности является ключевым для дженериков.

Чем обычно оценивают биоэквивалентность

Главные параметры:

• AUC — степень всасывания;
• Cmax — скорость и пик поступления.

В стандартных исследованиях биоэквивалентность обычно подтверждают, если 90% доверительный интервал для отношения геометрических средних AUC и Cmax лежит в диапазоне 80–125%.

✅ Что сказать коротко на экзамене

Основные фармакокинетические параметры: T½, Vd, Cl, Cmax, Tmax, Css, AUC, биодоступность.
Биодоступность — доля и скорость поступления ЛС в системный кровоток.
Биоэквивалентность — отсутствие значимой разницы по AUC и Cmax между сравниваемыми препаратами.

2️⃣ Базисные, медленно действующие противовоспалительные препараты. Классификация, основные фармакодинамические эффекты, показания к применению, НЛР

📌 Как правильно это понимать сегодня

Экзаменационный термин — базисные, медленно действующие противовоспалительные препараты.
В современной ревматологии корректнее говорить о БПВП / DMARDs. В актуальных российских рекомендациях по РА основой терапии являются синтетические БПВП, а метотрексат рассматривается как наиболее активный стартовый базисный препарат.

📚 Классификация

1. Экзаменационная классическая классификация

Препараты с неспецифическими иммуномодулирующими эффектами

• препараты золота;
• пеницилламин;
• производные хинолина: хлорохин, гидроксихлорохин.

Иммунотропные препараты

• иммунодепрессанты: метотрексат, азатиоприн, циклофосфамид, циклоспорин;
• сульфаниламидные препараты: сульфасалазин.

2. Современная практическая классификация

• сБПВП: метотрексат, лефлуномид, сульфасалазин, гидроксихлорохин;
• ГИБП / биологические БПВП: ингибиторы TNF-α, ингибиторы IL-6, абатацепт, ритуксимаб;
• тсБПВП: ингибиторы JAK.

⚙️ Основные фармакодинамические эффекты

Для всей группы характерно:

• подавление иммуновоспалительного процесса;
• замедление костно-хрящевой деструкции;
• снижение активности заболевания;
• возможность достижения ремиссии или низкой активности заболевания;
• медленное развитие эффекта — обычно через недели и месяцы.

🎯 Показания

Экзаменационно можно указать:

• ревматоидный артрит;
• псориатический артрит;
• некоторые системные иммуновоспалительные заболевания соединительной ткани.

В современной практике ключевое значение эта группа имеет прежде всего при ревматоидном артрите, где старт терапии обычно начинают с метотрексата.

⚠️ Нежелательные лекарственные реакции

Метотрексат

Наиболее значимые:

• миелосупрессия;
• стоматит и мукозит;
• гепатотоксичность;
• интерстициальный пневмонит/фиброз легких.

Гидроксихлорохин

Основные риски:

• диспепсия;
• кожные реакции;
• ретинопатия при длительном приеме.

Лефлуномид

Основные НЛР:

• диарея;
• повышение печеночных ферментов;
• алопеция;
• повышение АД;
• редко — тяжелые кожные реакции и интерстициальное поражение легких.

Сульфасалазин

Наиболее типичны:

• диспепсия;
• сыпь;
• цитопении;
• гепатотоксичность.

Это соответствует современной практике мониторинга БПВП при РА.

🧾 Практический акцент

• метотрексат — базовый препарат первой линии;
• гидроксихлорохин, сульфасалазин, лефлуномид — альтернативы или компоненты комбинированной терапии;
• старые препараты вроде золота и пеницилламина имеют больше историческое значение, чем реальную ведущую роль в современной практике.

3️⃣ Клиническая фармакология противовирусных ЛС, используемых в терапии СПИД и гепатитов

🦠 Терапия ВИЧ-инфекции

Основной принцип

При ВИЧ используют пожизненную комбинированную антиретровирусную терапию (АРТ) из нескольких препаратов. Стандартная схема первого ряда обычно включает 2 НИОТ + третий препарат, чаще всего ингибитор интегразы.

Основные классы АРВП

• НИОТ: тенофовир, ламивудин, эмтрицитабин, абакавир;
• ННИОТ: эфавиренз, доравирин, элсульфавирин;
• ингибиторы интегразы: долутегравир, ралтегравир, биктегравир;
• ингибиторы протеазы: дарунавир, атазанавир;
• реже — препараты других классов: маравирок, фостемсавир и др.

Предпочтительные стартовые схемы по российским рекомендациям 2024

• долутегравир + ламивудин — у отобранных пациентов;
• тенофовир + эмтрицитабин + долутегравир;
• тенофовир + ламивудин + долутегравир;
• альтернативно — схемы с ралтегравиром или элсульфавирином.

Схема DTG/3TC предпочтительна при HBsAg-отрицательном статусе, вирусной нагрузке <500 000 коп/мл и отсутствии резистентности к ламивудину и долутегравиру.

Оценка эффективности и безопасности АРТ

Контролируют:

• РНК ВИЧ;
• CD4+ лимфоциты;
• общий анализ крови;
• креатинин, АЛТ/АСТ;
• лекарственные взаимодействия и приверженность.

🧬 Терапия хронического вирусного гепатита B

Основные препараты

В актуальных российских рекомендациях для ХВГВ основными препаратами с высоким барьером резистентности являются:

• энтекавир;
• тенофовир дизопроксил фумарат (TDF);
• тенофовира алафенамид (TAF).

Что важно помнить

• ламивудин для длительной терапии ХВГВ не рекомендуется из-за быстрого развития резистентности;
• при риске почечных осложнений предпочтительны энтекавир или TAF, а не TDF.

Клинический эффект

Длительная терапия приводит к:

• снижению вирусной нагрузки;
• уменьшению активности воспаления;
• регрессу фиброза;
• снижению риска декомпенсации, трансплантации и ГЦК.

Контроль эффективности и безопасности

Контролируют:

• ДНК HBV;
• АЛТ/АСТ;
• HBeAg/HBsAg по показаниям;
• функцию почек, особенно на TDF.

🧪 Терапия хронического вирусного гепатита C

Современный принцип

При ХВГС основа лечения — противовирусные препараты прямого действия (ПППД). Интерфероновые схемы ушли на второй план. Российские рекомендации используют как пангенотипные, так и генотип-специфические комбинации.

Основные схемы

• софосбувир + велпатасвир;
• глекапревир + пибрентасвир;
• даклатасвир + софосбувир;
• в отдельных ситуациях — ледипасвир + софосбувир, гразопревир + элбасвир.

Оценка эффективности

Главный критерий — УВО12:

• отсутствие РНК HCV через 12 недель после окончания терапии.

Оценка безопасности

Контролируют:

• АЛТ, АСТ, билирубин;
• ОАК;
• функцию почек по показаниям;
• межлекарственные взаимодействия;
• HCV RNA по протоколу.

🧩 Ситуационная задача 24

✳️ Условие задачи

Больная Г., 55 лет жалуется на:

• отеки стоп и голеней;
• отечность лица;
• головные боли.

Состояние ухудшается в течение 2 лет.
Принимает фуросемид 60 мг через день без эффекта.

Анамнез

• ревматоидный полиартрит;
• длительный прием индометацина 75 мг/сут.

Объективно

• ЧСС 80/мин;
• АД 170/100 мм рт. ст.;
• печень +5 см;
• периферические отеки;
• клиренс креатинина 25 мл/мин;
• ЭКГ: синусовый ритм, ST V3–V6 сглажен.

❓Вопросы

• Оцените фармакотерапию в данном случае: эффективность и безопасность.
• Укажите причины данного состояния и неэффективности гипотензивной терапии.
• Выберите эффективные ЛС для курсового лечения из предложенных вариантов.

✅ Разбор задачи

1. Оценка фармакотерапии: эффективность и безопасность

Назначенная терапия неэффективна и небезопасна.

Почему неэффективна

• фуросемид 60 мг через день — слабый и нерегулярный режим для пациентки с выраженными отеками и клиренсом креатинина 25 мл/мин;
• при ХСН и/или отечном синдроме диуретики должны поддерживать состояние эуволемии, а не назначаться эпизодически;
• при ХСН суточная доза фуросемида обычно варьирует шире, а при снижении функции почек нередко требуются более высокие дозы или переход на торасемид.

Почему небезопасна

• длительный прием индометацина при ХБП и отеках усугубляет задержку натрия и воды;
• НПВП уменьшают натрийуретический эффект петлевых и тиазидных диуретиков за счет подавления синтеза почечных простагландинов;
• кроме того, НПВП способны ослаблять антигипертензивный эффект и ухудшать функцию почек.

2. Причины состояния больной и неэффективности терапии

Из предложенных вариантов наиболее правильна комбинация:

✅ 2. Прием индометацина

✅ 3. Нарушение выделительной функции почек

✅ 4. Недостаточные/нерациональные дозы мочегонных препаратов

Обоснование

• индометацин → снижает почечный кровоток, задерживает натрий и воду, уменьшает эффект фуросемида;
• клиренс креатинина 25 мл/мин → выраженное снижение функции почек, что само по себе ухудшает ответ на терапию и требует коррекции доз;
• фуросемид через день при таком клиническом фоне — недостаточная схема. У пациентов с ХСН и отеками петлевые диуретики применяют регулярно, под контролем симптомов, массы тела и функции почек.

❔ 1. Недостаточность кровообращения

Застойный компонент возможен: на него указывают отеки и увеличение печени. Но из формулировки задачи наиболее четко подтверждаются именно НПВП + ХБП + нерациональная диуретическая терапия.

3. Какие препараты выбрать для курсового лечения

✅ 1. Фуросемид в увеличенной дозе или торасемид

✅ 4. Эналаприл в начальной дозе

Почему именно они

1. Петлевой диуретик

У пациентки есть отеки + сниженный КК. В такой ситуации рационально:

• либо увеличить дозу фуросемида;
• либо перейти на торасемид.

Петлевые диуретики сохраняют эффективность при сниженной СКФ лучше, чем тиазидные. В рекомендациях по ХСН указаны фуросемид и торасемид как основные варианты диуретической терапии.

4. Эналаприл в начальной дозе

У пациентки выраженная АГ и ХБП. ИАПФ в такой ситуации патогенетически обоснованы, но начинать нужно с малой дозы с обязательным контролем:

• креатинина;
• калия;
• АД.

При КК 30–10 мл/мин стартовая доза эналаприла обычно составляет 2,5–5 мг/сут.

Почему не подходят другие варианты

❌ 2. АРНИ (валсартан/сакубитрил)

АРНИ — препарат для симптомной ХСНнФВ, а не универсальное средство “от отеков и давления”. В задаче нет данных о сниженной ФВ ЛЖ, поэтому выбирать АРНИ как стартовую курсовую терапию здесь неправильно. При ХСНнФВ АРНИ входят в базисную четырехкомпонентную терапию, но только при наличии соответствующих показаний.

❌ 3. Спиронолактон

При СКФ <30 мл/мин/1,73 м² и ХБП риск гиперкалиемии заметно возрастает. В рекомендациях антагонисты альдостерона требуют особой осторожности уже при СКФ <30 и калии >5,0 ммоль/л. Поэтому как стартовый выбор в этой задаче спиронолактон не является оптимальным.

4. Дальнейшая тактика ведения

Что нужно сделать

• отменить индометацин;
• пересмотреть обезболивающую и базисную терапию РА;
• назначить регулярный петлевой диуретик в адекватной дозе;
• начать эналаприл с малой дозы;
• ограничить соль;
• контролировать массу тела, диурез, АД.

Что контролировать

• креатинин, мочевину, калий;
• АД, ЧСС;
• выраженность отеков;
• суточный диурез;
• динамику массы тела.

🧾 Краткий итог по билету

1️⃣ Фармакокинетика

Основные параметры: T½, Vd, Cl, Cmax, Tmax, Css, AUC, F.
Биодоступность — доля и скорость поступления ЛС в системный кровоток.
Биоэквивалентность — отсутствие значимой разницы по AUC и Cmax между сравниваемыми препаратами.

2️⃣ БПВП

В современной практике основа базисной терапии — метотрексат, а также лефлуномид, сульфасалазин, гидроксихлорохин. Главная цель — замедлить деструкцию суставов и подавить иммуновоспаление.

3️⃣ ВИЧ и гепатиты

• при ВИЧ основа — комбинированная АРТ, чаще 2 НИОТ + ингибитор интегразы;
• при ХВГВ — энтекавир, TDF, TAF;
• при ХВГС — ПППД, прежде всего софосбувир/велпатасвир и глекапревир/пибрентасвир.

4️⃣ Задача

Причина неэффективности терапии:
индометацин + ХБП + нерациональный режим фуросемида.
Рациональный выбор:
петлевой диуретик в адекватной дозе + эналаприл с низкого старта, с обязательной отменой НПВП и лабораторным контролем.