Билет 14

1️⃣ Основные фармакокинетические процессы. Выведение лекарственных средств из организма.

📌 Основные фармакокинетические процессы

К основным фармакокинетическим процессам относятся:

всасывание;
распределение;
метаболизм (биотрансформация);
выведение (экскреция).

Именно экскреция определяет, как быстро препарат удаляется из организма, как долго сохраняется его эффект и насколько велик риск кумуляции.

📌 Что такое выведение лекарственных средств

Выведение — это удаление неизмененного препарата и/или его метаболитов из организма.
Основные пути:

почки — главный путь для большинства гидрофильных веществ;
печень и желчь;
кишечник;
легкие — для летучих веществ и газов;
слюна;
пот;
грудное молоко.

Клинически ведущими остаются почечный и печеночно-желчный пути. Это согласуется и с учебными материалами по клинфарме, где к базовым процессам относят всасывание, распределение, метаболизм и экскрецию, а к главным путям экскреции — мочу и желчь.

🚽 Выведение почками

Почечная экскреция идет тремя основными механизмами:

клубочковая фильтрация
канальцевая секреция
канальцевая реабсорбция

1. Клубочковая фильтрация

Фильтруется в основном свободная, не связанная с белками фракция препарата.

2. Канальцевая секреция

Это активный транспорт препарата из крови в просвет канальца.

3. Канальцевая реабсорбция

Часть веществ может обратно всасываться из канальца в кровь. На это влияют:

липофильность;
степень ионизации;
pH мочи.

⚙️ Факторы, влияющие на выведение

функция почек;
функция печени;
скорость кровотока в органах;
возраст;
связывание с белками плазмы;
липофильность и молекулярная масса препарата;
pH мочи;
лекарственные взаимодействия.

Например:

при почечной недостаточности многие препараты кумулируют;
при заболеваниях печени замедляется желчная экскреция и метаболизм;
при изменении pH мочи меняется выведение слабых кислот и оснований.

🎯 Практическое значение

Знание путей выведения нужно для:

подбора дозы;
выбора интервала между приемами;
предотвращения кумуляции;
безопасного лечения пожилых;
коррекции терапии при ХБП и заболеваниях печени.

🧠 Схема: как препарат покидает организм

flowchart TB subgraph A["`💊 **Лекарственное средство в системном кровотоке**`"] A1["`Свободная фракция`"] A2["`Связанная с белками фракция`"] end subgraph B["`🧪 **Биотрансформация**`"] B1["`Печень`"] B2["`Образование метаболитов`"] end subgraph C["`🚽 **Почечное выведение**`"] C1["`Клубочковая фильтрация`"] C2["`Канальцевая секреция`"] C3["`Канальцевая реабсорбция`"] end subgraph D["🟡 Печёночно-жёлчный путь"] D1["`Секреция в желчь`"] D2["`Выведение в кишечник`"] D3["`Возможна энтерогепатическая циркуляция`"] end subgraph E["`🌬️ **Прочие пути**`"] E1["`Лёгкие`"] E2["`Пот`"] E3["`Слюна`"] E4["`Грудное молоко`"] end subgraph F["`📌 **Клинический итог**`"] F1["`Длительность действия`"] F2["`Риск кумуляции`"] F3["`Коррекция дозы`"] end A1 --> B1 --> B2 A1 --> C1 A1 --> C2 C3 -.-> A1 B2 --> D1 --> D2 --> D3 A1 -.-> E1 A1 -.-> E2 A1 -.-> E3 A1 -.-> E4 C1 --> F1 C2 --> F2 D2 --> F2 D3 --> F1 F1 --> F3 F2 --> F3 classDef blue fill:#dbeafe,stroke:#2563eb,stroke-width:2px,color:#1e3a8a; classDef yellow fill:#fef3c7,stroke:#d97706,stroke-width:2px,color:#92400e; classDef green fill:#dcfce7,stroke:#16a34a,stroke-width:2px,color:#166534; classDef purple fill:#f3e8ff,stroke:#9333ea,stroke-width:2px,color:#6b21a8; class A,A1,A2 blue; class B,B1,B2 yellow; class C,C1,C2,C3,D,D1,D2,D3 green; class E,E1,E2,E3,E4 purple; class F,F1,F2,F3 blue;

2️⃣ Клиническая фармакология антиагрегантов: классификация, механизм действия, показания и противопоказания к назначению.

📌 Классификация антиагрегантов

Антиагреганты представлены несколькими основными группами:

1. Ингибиторы ЦОГ-1

ацетилсалициловая кислота

2. Блокаторы P2Y12-рецепторов (АДФ-рецепторов)

клопидогрел
тиклопидин
в современной практике также прасугрел, тикагрелор

3. Ингибиторы рецепторов GP IIb/IIIa

абциксимаб
эптифибатид
тирофибан

4. Ингибиторы фосфодиэстеразы / препараты с антиагрегантным действием

дипиридамол
пентоксифиллин

Такая классификация соответствует классической клинико-фармакологической логике антиагрегантной терапии. Механизмы действия антиагрегантов основаны на блокаде ЦОГ-1, P2Y12-рецепторов, GP IIb/IIIa и фосфодиэстеразы.

⚙️ Механизм действия

Антиагреганты уменьшают способность тромбоцитов:

активироваться;
адгезироваться;
агрегировать.

Ключевые механизмы

АСК необратимо ингибирует ЦОГ-1, снижает синтез тромбоксана A₂, поэтому агрегация тромбоцитов подавляется.
Клопидогрел/тиклопидин блокируют P2Y12-рецепторы, нарушая АДФ-зависимую активацию тромбоцитов и последующую активацию GP IIb/IIIa.
Абциксимаб, эптифибатид, тирофибан блокируют GP IIb/IIIa, препятствуя связыванию фибриногена.
Дипиридамол повышает содержание цАМФ в тромбоцитах и усиливает антиагрегантные эффекты эндогенных простагландинов/аденозина.

💊 Основные фармакодинамические эффекты

угнетение агрегации тромбоцитов;
уменьшение тромбообразования в артериальном русле;
частично — вазодилатация (характернее для дипиридамола, пентоксифиллина);
улучшение микроциркуляции у части препаратов.

📌 Показания

Главные клинические показания:

ИБС, вторичная профилактика инфаркта миокарда;
острый коронарный синдром;
после ЧКВ / стентирования;
профилактика ишемического инсульта и ТИА;
атеротромбоз периферических артерий;
некоторые формы нарушений микроциркуляции.

Для современных кардиологических показаний основными антиагрегантами остаются АСК и ингибиторы P2Y12, а двойная антиагрегантная терапия — стандарт в ряде ситуаций после ОКС и ЧКВ.

🚫 Противопоказания

Общие противопоказания:

активное кровотечение;
геморрагический диатез;
язвенная болезнь желудка и ДПК в стадии обострения;
тяжелая печеночная и/или почечная недостаточность;
выраженная тромбоцитопения;
гиперчувствительность.

Для разных групп есть и специфические ограничения:

для АСК — аспириновая астма, активное язвенное кровотечение;
для GP IIb/IIIa — особенно высокий риск кровотечений;
для тиклопидина — риск тяжелых гематологических осложнений.

🧠 Схема: где антиагреганты ломают тромбоцитарный ответ

flowchart TB subgraph A["`🩸 **Активация тромбоцита**`"] A1["`Коллаген`"] A2["`Тромбин`"] A3["`АДФ`"] A4["`ТхА2`"] A5["`Активация GP IIb/IIIa`"] A6["`Агрегация`"] end subgraph B["`💊 **Антиагреганты**`"] B1["`АСК`"] B2["`Клопидогрел / тиклопидин`"] B3["`Абциксимаб / тирофибан / эптифибатид`"] B4["`Дипиридамол / пентоксифиллин`"] end subgraph C["`🎯 **Точки приложения**`"] C1["`↓ ЦОГ-1 → ↓ ТхА2`"] C2["`Блок P2Y12`"] C3["`Блок GP IIb/IIIa`"] C4["`↑ цАМФ / аденозина`"] end subgraph D["`✅ **Итог**`"] D1["`↓ агрегации`"] D2["`↓ артериального тромбоза`"] D3["`Профилактика ИМ/инсульта`"] end A1 --> A5 A2 --> A5 A3 --> A5 A4 --> A5 --> A6 B1 --> C1 B2 --> C2 B3 --> C3 B4 --> C4 C1 --> D1 C2 --> D1 C3 --> D1 C4 --> D1 D1 --> D2 --> D3 classDef red fill:#fee2e2,stroke:#dc2626,stroke-width:2px,color:#7f1d1d; classDef yellow fill:#fef3c7,stroke:#d97706,stroke-width:2px,color:#92400e; classDef green fill:#dcfce7,stroke:#16a34a,stroke-width:2px,color:#166534; classDef blue fill:#dbeafe,stroke:#2563eb,stroke-width:2px,color:#1e3a8a; class A,A1,A2,A3,A4,A5,A6 red; class B,B1,B2,B3,B4 yellow; class C,C1,C2,C3,C4 blue; class D,D1,D2,D3 green;

3️⃣ Артериальная гипертензия. Принципы выбора гипотензивных лекарственных средств в зависимости от пола, возраста и сопутствующих заболеваний.

📌 Общий принцип

Выбор антигипертензивной терапии зависит не только от цифр АД, но и от:

возраста;
сопутствующих заболеваний;
органного поражения;
переносимости;
сердечно-сосудистого риска.

Основные классы гипотензивных препаратов остаются теми же:

иАПФ;
БРА;
БКК;
тиазидные/тиазидоподобные диуретики;
β-блокаторы — по показаниям.

Современные европейские рекомендации 2024 года сохраняют именно этот набор основных классов.

👴 Пожилой возраст

У пожилых часто эффективны:

тиазидные/тиазидоподобные диуретики;
дигидропиридиновые БКК;
иАПФ / БРА — особенно при ХСН, ХБП, диабете.

🤰 Беременность

Препараты выбора:

метилдопа;
нифедипин пролонгированного действия;
лабеталол.

иАПФ и БРА противопоказаны при беременности.

🫀 Сопутствующие заболевания

Сахарный диабет

Предпочтительны:

иАПФ;
БРА

из-за нефро- и кардиопротективного эффекта.

ХСН

Базовые классы:

иАПФ / БРА / АРНИ;
β-блокаторы;
диуретики при застое;
антагонисты минералокортикоидных рецепторов.

Это согласуется и с современными рекомендациями по ХСН.

ИБС / перенесенный ИМ

Часто предпочтительны:

β-блокаторы;
иАПФ / БРА;
БКК в отдельных клинических ситуациях.

ХОБЛ / бронхолегочная патология

Твой набросок справедливо указывает на проблему кашля на фоне иАПФ. Это не абсолютное противопоказание при ХОБЛ, но при появлении сухого кашля иАПФ реально могут ухудшать переносимость терапии.
Также:

неселективные β-блокаторы нежелательны при БА;
при ХОБЛ и сердечных показаниях обычно рассматривают кардиоселективные β1-блокаторы, а не полный запрет класса.

Сухой кашель — известный класс-эффект иАПФ; если он клинически значим, стандартная тактика — отмена иАПФ и переход на БРА.

Спиронолактон

Полезен при ХСН и резистентной АГ, но:

противопоказан при выраженной ХПН и гиперкалиемии;
может вызывать гинекомастию, сексуальную дисфункцию, нарушения менструального цикла.

🧠 Схема: выбор терапии при АГ по клинической ситуации

flowchart TB subgraph B["🔎 Оценка ключевых факторов"] B1["Коморбидность / сценарий"] B2["Переносимость (кашель на иАПФ)"] B3["Особые группы (беременность, пожилые)"] end %% СД B1 --> C1["СД → начать с иАПФ/БРА"] C1 --> C1a["При необходимости добавить БКК"] C1a --> C1b["При необходимости добавить диуретик"] %% ХСН B1 --> C2["ХСН → начать с иАПФ/БРА"] C2 --> C2a["Добавить β‑БА"] C2a --> C2b["Добавить диуретик"] C2b --> C2c["При необходимости добавить АМКР"] %% ИБС B1 --> C3["ИБС → начать с β‑БА"] C3 --> C3a["Добавить иАПФ/БРА при отсутствии противопоказаний"] C3a --> C3b["При стенокардии добавить БКК (дигидропиридиновый)"] %% Беременность B3 --> C5["Беременность → начать с метилдопы"] C5 --> C5a["При недостаточном эффекте добавить лабеталол"] C5a --> C5b["Альтернатива: нифедипин пролонгированного действия"] %% Пожилые B3 --> C6["Пожилые → начать с БКК"] C6 --> C6a["Добавить диуретик при задержке жидкости"] C6a --> C6b["иАПФ/БРА добавить по показаниям (например, при СД)"] %% Кашель на иАПФ B2 --> C4["Кашель на иАПФ → переход на БРА"] %% Объединение всех путей в терапию C1b --> D["✅ Стартовая/корректированная терапия"] C2c --> D C3b --> D C4 --> D C5b --> D C6b --> D D --> E["🎯 Контроль АД и переносимости"] E --> F{{"Достигнут целевой уровень?"}} F -- Да --> G["Поддерживающая терапия"] F -- Нет --> H["Коррекция дозы / добавление препарата из базового класса"] H --> E %% Стили classDef eval fill:#fef3c7,stroke:#d97706,stroke-width:2px,color:#92400e; classDef rec fill:#dcfce7,stroke:#16a34a,stroke-width:2px,color:#166534; classDef control fill:#f3e8ff,stroke:#7e22ce,stroke-width:2px,color:#5b21b6; classDef decision fill:#fee2e2,stroke:#dc2626,stroke-width:2px,color:#7f1d1d; class B,B1,B2,B3 eval; class C1,C1a,C1b,C2,C2a,C2b,C2c,C3,C3a,C3b,C4,C5,C5a,C5b,C6,C6a,C6b rec; class D,G,H rec; class E control; class F decision;

🧾 Ситуационная задача 14

✳️ Условие задачи

Больной 70 лет.
По поводу ХСН II ФК по NYHA получает:

эналаприл 10 мг/сут;
гидрохлортиазид 25 мг/сут;
ТромбоАСС (АСК) 100 мг/сут.

В течение недели отмечал подъем АД до 160–170/90–95 мм рт. ст., ЧСС 80/мин.
Врач увеличил дозу эналаприла до 20 мг/сут.
Через 3 дня после увеличения дозы появился приступообразный сухой кашель.

❓ 1. Оцените рациональность фармакотерапии

✅ Оценка

Что в схеме рационально

эналаприл — рационален при сочетании АГ + ХСН;
гидрохлортиазид может использоваться как антигипертензивный компонент;
АСК 100 мг допустима при соответствующих сердечно-сосудистых показаниях.

Что настораживает

при ХСН хронически более типичен акцент на петлевые диуретики при застое, а не на тиазид как центральный «сердечный» диуретик;
в схеме нет β-блокатора, который при ХСН обычно входит в базовую терапию, если нет противопоказаний;
появление сухого кашля после увеличения дозы эналаприла типично для иАПФ-индуцированного кашля, а не требует замены одного иАПФ на другой.

Кашель на иАПФ — хорошо известный класс-эффект; единственно надежная тактика при клинически значимом кашле — отмена иАПФ и переход на БРА.

Вывод

Коррекция дозы эналаприла как попытка усилить антигипертензивный эффект сама по себе объяснима, но дальнейшее ведение должно учитывать, что у пациента возник класс-эффект иАПФ.

❓ 2. Клинико-фармакологические подходы к терапии АГ у пациента с ХСН. Рациональные комбинации антигипертензивных препаратов в данном клиническом случае.

📌 Базовые принципы

У пациента с АГ + ХСН приоритет имеют препараты, которые одновременно:

снижают АД;
улучшают симптомы;
улучшают прогноз ХСН.

Основные группы

иАПФ / БРА / АРНИ;
β-блокаторы;
диуретики при задержке жидкости;
антагонисты минералокортикоидных рецепторов — по показаниям.

Это соответствует современным рекомендациям по ХСН и АГ.

📌 Рациональные комбинации в этом случае

После появления кашля на эналаприл:

БРА + β-блокатор — рациональная комбинация;
при необходимости — БРА + β-блокатор + диуретик;
при наличии признаков застойной ХСН — добавление АМКР по показаниям.

Что важно

БРА + β-блокатор при ХСН — рациональная комбинация.
Наоборот, сочетать иАПФ + БРА рутинно не следует. 2024 ESC guidelines прямо указывают, что комбинация ACEi и ARB не рекомендована как стандартный сценарий снижения АД.

❓ 3. Выберите один правильный ответ. Тактика врача у пациента:

А. Уменьшение дозы эналаприла до 10 мг/сут.
Б. Замена эналаприла на каптоприл.
В. Замена эналаприла на изосорбида динитрата в сочетании с гидралазином.
Г. Отмена эналаприла и назначение блокатора рецепторов ангиотензина II (БРА), например валсартана.
Д. Отмена эналаприла и назначение периндоприла 5 мг + небиволола 5 мг.

✅ Правильный ответ

Г. Отмена эналаприла и назначение БРА (например, валсартана).

Разбор вариантов

А. Уменьшение дозы эналаприла — ❌
может уменьшить выраженность кашля, но не решает проблему класса.
Б. Замена на каптоприл — ❌
каптоприл тоже иАПФ, значит кашель может сохраниться.
В. Гидралазин + изосорбида динитрат — ⚠️
это допустимая специальная альтернатива в определенных ситуациях ХСН, но не лучший стандартный ответ здесь.
Г. БРА — ✅
это правильная стандартная тактика при клинически значимом кашле на иАПФ.
Д. Переход на другой иАПФ — ❌
периндоприл остается иАПФ, поэтому проблема не решается.

🧠 Схема: как развилась проблема и что делать

flowchart TB subgraph A["`🫀 **Исходная ситуация**`"] A1["`ХСН II ФК`"] A2["`АГ`"] A3["`Эналаприл + гидрохлортиазид + АСК`"] A4["`АД 160–170/90–95`"] end subgraph B["`📈 **Коррекция лечения**`"] B1["`Эналаприл увеличен до 20 мг/сут`"] B2["`Через 3 дня → сухой приступообразный кашель`"] end subgraph C["`⚠️ **Причина кашля**`"] C1["`Класс-эффект иАПФ`"] C2["`Накопление брадикинина / субстанции P`"] end subgraph D["`🚫 **Нерациональные шаги**`"] D1["`Снизить дозу иАПФ, но оставить класс`"] D2["`Заменить на другой иАПФ`"] end subgraph E["`✅ **Рациональная тактика**`"] E1["`Отменить эналаприл`"] E2["`Перевести на БРА`"] E3["`Сохранить базовую ХСН-логику терапии`"] E4["`Добавить β-блокатор при отсутствии противопоказаний`"] end subgraph F["`🎯 **Рациональные комбинации**`"] F1["`БРА + β-блокатор`"] F2["`БРА + β-блокатор + диуретик`"] F3["`± АМКР по показаниям`"] end A4 --> B1 --> B2 B2 --> C1 --> C2 C1 --> D1 C1 --> D2 C1 --> E1 --> E2 --> E3 --> E4 E2 --> F1 E3 --> F2 E4 --> F3 classDef red fill:#fee2e2,stroke:#dc2626,stroke-width:2px,color:#7f1d1d; classDef yellow fill:#fef3c7,stroke:#d97706,stroke-width:2px,color:#92400e; classDef green fill:#dcfce7,stroke:#16a34a,stroke-width:2px,color:#166534; classDef blue fill:#dbeafe,stroke:#2563eb,stroke-width:2px,color:#1e3a8a; class A,A1,A2,A3,A4 blue; class B,B1,B2 yellow; class C,C1,C2 red; class D,D1,D2 red; class E,E1,E2,E3,E4 green; class F,F1,F2,F3 green;

✅ Ответ

1️⃣ Основные фармакокинетические процессы. Выведение

К основным фармакокинетическим процессам относятся всасывание, распределение, метаболизм и выведение. Выведение идет главным образом через почки и печень/желчь, а также через кишечник, легкие, пот, слюну и молоко. Практически это важно для подбора дозы и предупреждения кумуляции.

2️⃣ Антиагреганты

Основные группы: АСК, блокаторы P2Y12, ингибиторы GP IIb/IIIa, дипиридамол, пентоксифиллин. Их задача — уменьшить адгезию и агрегацию тромбоцитов и снизить риск артериального тромбоза. Показания — ИБС, ОКС, после ЧКВ, вторичная профилактика инсульта, периферический атеротромбоз. Противопоказания — активные кровотечения, геморрагический диатез, язвенное кровотечение, тяжелая печеночная/почечная недостаточность.

3️⃣ АГ: выбор по полу, возрасту и коморбидности

Основные классы — иАПФ/БРА, БКК, диуретики, β-блокаторы по показаниям.

при СД предпочтительны иАПФ/БРА;
при ХСН — иАПФ/БРА/АРНИ + β-блокатор + диуретик ± АМКР;
при беременности — метилдопа, лабеталол, нифедипин;
у пожилых особенно важна индивидуализация и осторожное титрование.

4️⃣ Ситуационная задача 14

Фармакотерапия в целом частично рациональна, но сухой кашель после повышения дозы эналаприла — типичный иАПФ-индуцированный кашель.
Рациональная тактика:

отменить эналаприл;
перевести пациента на БРА — например, валсартан;
дальше строить схему БРА + β-блокатор + диуретик, а при показаниях — добавить АМКР.

Правильный ответ в тесте: Г.