🦠 ВИЧ-инфекция: ключевые понятия и механизмы

📌 Определение

ВИЧ-инфекция — антропонозное инфекционное заболевание, вызванное вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), с хроническим, прогрессирующим течением.

🎯 Основные характеристики:

• 💉 Пожизненная персистенция и репликация ВИЧ в клетках иммунной системы
• 🔬 Основная мишень: CD4+ T-лимфоциты-хелперы (Th1/Th2)
• ⚠️ Нарушение функций и гибель иммуноцитов

“CD4+ T-хелперы координируют клеточный и гуморальный иммунный ответ.”

🧾 Клинические проявления СПИДа

📊 Схема патогенеза:

🧬 Этиология ВИЧ-инфекции

🌍 Возбудитель

Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) относится к семейству Retroviridae, роду Lentivirus.

🎯 Основные типы вируса:

• ВИЧ-1 (HIV-1) — открыт в 1983 г. Л. Монтанье (Франция) и Р. Галло (США)
• ВИЧ-2 (HIV-2) — обнаружен в 1985 г. в Западной Африке

🧬 Отличия ВИЧ-1 и ВИЧ-2:

• Строение гликопротеинов оболочки
• Структурные и антигенные свойства

🔬 Строение ВИЧ-1

⚙️ Белки и ферменты вируса

🧪 Структурные компоненты (капсид):

🔧 Ферменты и регуляторные белки:

🧠 Структура генома

🎯 Геном ВИЧ представлен:

• 🧬 Двумя нитями РНК+
• 🔁 Идентичными участками LTR
• 🔬 9 генами, кодирующими 15 белков

“Гены ВИЧ делятся на две группы: структурные и регуляторные.”

🧬 Гены ВИЧ: структура и функции

🧠 Группы генов

“Гены ВИЧ делятся на две группы: структурные и регуляторные.”

🎯 К первой группе (структурные) относятся:

• gag
• pol
• env

Эти гены кодируют:

• Структурные белки 🧱
• Ферменты ⚙️
• Гликопротеины оболочки 🧬

🧩 Ген gag (group-specific antigen)

“Белки gag синтезируются сначала в виде полипротеина p55, который расщепляется вирусной протеазой после отпочкования вируса.”

⚙️ Ген pol (polymerase)

Кодирует ферменты, необходимые для репликации вируса:

“Pol синтезируется в составе Gag-Pol полипротеина (p160), затем отделяется и активируется.”

🧫 Ген env (envelope)

Кодирует оболочечные гликопротеины:

🎯 Особенности gp120:

• Способен активировать Т-лимфоциты и макрофаги
• Индуцирует секрецию TNF-α
• Связывание TNF-рецептора с gp120 → запуск апоптоза

⚙️ Регуляторные гены ВИЧ

🧠 Вторая группа генов: управление вирусной репликацией

“Ко второй группе относятся гены, кодирующие регуляторные белки, которые не входят в структуру вириона, но управляют синтезом вирусных белков в инфицированной клетке.”

🎯 Основные функции:

• Регуляция транскрипции и трансляции
• Транспорт вирусных мРНК
• Подавление иммунного ответа
• Поддержка репликации в непролиферирующих клетках

🔬 Гены и их продукты

📌 Функции ключевых белков

🧠 Tat (p14)

“Ускоряет транскрипцию вирусных белков — ускоряет гибель клетки.”

🚚 Rev (p19)

“Обеспечивает выход мРНК в цитоплазму и усиливает синтез вирусных белков.”

🧪 Vif (p23)

“Критичен для инфекционности. Без него вирус не способен заражать новые клетки.”

🧬 Nef

“Подавляет иммунный ответ, снижая экспрессию CD4 и молекул MHC I/II.”

🧠 Vpr

“Позволяет вирусу делиться даже в макрофагах и блокирует деление клетки.”

💥 Vpu (p16)

“Способствует выходу вирусных частиц, мешает их задержке в клетке.”

📊 Схема действия регуляторных генов:

🧬 Иммунный ответ и жизненный цикл ВИЧ

🛡 Иммунный ответ на ВИЧ

“Антитела вырабатываются ко всем структурным белкам ВИЧ-1.”

🎯 Наиболее значимый иммунный отклик вызывают:

• p24 (капсидный, группоспецифический антиген)
• gp160, gp120, gp41 (типоспецифические оболочечные гликопротеины)

🧬 У ВИЧ-2:

• Капсидный — p26
• Оболочечные — gp140, gp105, gp35

🔬 Вирион ВИЧ-1 содержит:

• >20 белков, гомологичных белкам человека
• Их масса часто превышает массу вирус-специфических белков

🔓 Вход ВИЧ в клетку

“Вход вируса — результат связывания gp120 с CD4 и gp41 с F-пептидом.”

🔑 Условия для проникновения:

• Наличие рецептора CD4 — недостаточно
• ❗ Нужны также корецепторы CCR5 и CXCR4

🧬 Фенотипы ВИЧ-1:

“Появление X4-штаммов совпадает с критическим снижением CD4+ и развитием СПИДа.”

📊 Основной источник вируса

“Th-хелперы, особенно Th1, — главные продуценты ВИЧ.”

• 🔁 Жизненный цикл ВИЧ-1 в CD4+ T-клетке: \~3 часа
• 🧬 За сутки 1 клетка производит до 1000 вирионов
• ⚠️ ~200 инфекционно активны

⚙️ Репликация и латенция

“Более 50–90% заражённых клеток содержат вирус в латентном состоянии.”

📌 Этапы жизненного цикла ВИЧ

🔁 Схема: от заражения до интеграции

1. gp120 связывается с CD4 → затем с CCR5/CXCR4
2. gp41 вызывает слияние мембран
3. Вирус попадает в цитоплазму
4. “Раздевание” вируса: протеаза удаляет капсид
5. Обратная транскрипция:
   • РНК → одноцепочечная ДНК
   • Удаление РНК-матрицы
   • Синтез второй ДНК-цепи
   • Формирование LTR-повторов

🧬 Интеграция провируса

“Провирус при G0 остается в латентной форме и передаётся потомкам клетки.”

🔄 Переход к активной репликации

“Активация инфицированной клетки (антигены, цитокины) запускает продукцию вируса.”

🎯 Максимально активна репликация в фазе G2

⚠️ Антигенная стимуляция T-клетки → резкий рост продукции ВИЧ

🦠 Иммунный ответ и продуктивная репликация ВИЧ

🚀 Переход провируса в продуктивную фазу

“Активация CD4+ T-клетки до G1/G2 запускает транскрипцию вирусной ДНК.”

🎯 Ключевые этапы:

• Транскрипция провируса РНК-полимеразой II
• Образование:
  • геномной РНК → включается в новые вирионы
  • мРНК → трансляция вирусных белков

🧱 Морфогенез и почкование вируса

“Сборка вирионов происходит у цитоплазматической мембраны.”

🧬 Этапы сборки:

1. Обработка белков вирусными протеазами
2. Сборка компонентов вириона
3. Почкование через мембрану клетки
4. Встраивание белков клетки (вкл. MHC I/II) в оболочку вируса

⚠️ Цитопатическое действие:

• Повреждение мембраны
• Истощение энергетических и метаболических ресурсов клетки
• ➡️ Лизис клетки

♻️ Циркуляция вируса в организме

“Полной латентности не существует — вирус реплицируется постоянно.”

🧪 Другие клетки-мишени ВИЧ

🧬 Роль дендритных клеток (DC)

🎯 DC — первичный “носитель” ВИЧ и активатор иммунитета.

📌 Особенности myDC (миелоидные DC)

“DC одновременно являются АПК и транспортом ВИЧ к CD4+ T-клеткам.”

🔁 Схема передачи ВИЧ:

🧬 Парентеральное заражение и поведение ВИЧ в макрофагах и DC

💉 Парентеральный путь передачи

“При парентеральном заражении ВИЧ попадает в лимфоидные органы с током крови.”

🎯 Ключевые клетки-переносчики:

• Плазмацитоидные DC (pcDC)
  → секретируют IFN-α, сдерживая вирусную репликацию
• Моноциты и макрофаги
  → участвуют в переносе и долговременном хранении ВИЧ

🧪 Макрофаги как резервуар ВИЧ

“ВИЧ в макрофагах сохраняется в мультивезикулярных тельцах → выделяется через аппарат Гольджи (экзоцитоз).”

🧬 Варианты почкования вирионов

🛑 Иммунное уклонение

“ВИЧ в латентном состоянии в макрофагах — недоступен иммунной системе.”

🎯 Макрофаги при этом:

• Секретируют IFN-α, IFN-β, GM-CSF, IL-10, IL-13, IL-16
• Стимулируют CD4+ T-клетки через CD28 → пролиферация → рост числа мишеней
• Секретируют MIP-1α и MIP-1β → привлекают CD4+ и CD8+ → контакт с заражёнными → апоптоз

“Это ослабляет CD8+ T-клеточный ответ и способствует гибели хелперов.”

🚨 ВИЧ в CD4-негативных клетках

“Вирус может проникать через хемокиновые рецепторы (без участия CD4).”

🎯 Клетки-мишени:

• Астроциты мозга
• Эпителий шейки матки, кишечника, почек
• Капиллярный эндотелий мозга, роговица

🧬 Высокая изменчивость ВИЧ

“Обратная транскрипция сопровождается ошибками — 1–10 мутаций за цикл.”

🎯 Последствия:

• Появление квазивидов вируса
• Уклонение от иммунного ответа
• Снижение эффективности антиретровирусной терапии (АРТ)

📊 Генетическое разнообразие ВИЧ-1

💊 Терапевтические мишени ВИЧ

🎯 Препараты направлены на блокировку:

• 🔄 Обратной транскриптазы
• ✂️ Протеазы
• 🧬 Интегразы
• 🚪 Проникновения вируса в клетку

“АРТ тормозит вирусную репликацию на ключевых этапах.”

☣️ Патогенность ВИЧ и его устойчивость во внешней среде

⚠️ Факторы патогенности ВИЧ

“Патогенность ВИЧ — это совокупность его биологических свойств, обеспечивающих развитие СПИДа.”

🎯 Результат — иммунный крах и прогрессирующая иммуносупрессия.

💧 Биологические жидкости, содержащие ВИЧ

“ВИЧ обнаруживается как в свободной форме, так и внутри клеток.”

🔍 Количество ВИЧ-инфицированных клеток превышает свободные вирионы в ≥25 раз.

🧫 Лабораторная культивация

🌡 Устойчивость ВИЧ во внешней среде

“ВИЧ чувствителен к УФ и ионизирующему излучению.”

📌 Сводка дезинфектантов

🧬 Иммунопатогенез ВИЧ-инфекции

🧠 Ключевое звено: истощение Th-лимфоцитов

“Основной механизм СПИДа — истощение пула CD4+ Th-лимфоцитов.”

🎯 Причины гибели инфицированных CD4+ T-клеток:

• ⚔️ Direct killing — цитопатическое действие ВИЧ
• ☠️ Апоптоз инфицированных клеток
• 🔗 Синцитии (слияние клеток при X4-штаммах)
• 🧨 CTL-лизис — уничтожение CD4+ T-клеток цитотоксическими лимфоцитами

“Лишь ~1% Th-клеток погибает в результате прямой инфекции.”

❌ Причины гибели неинфицированных CD4+ клеток (99%)

⚠️ Дополнительные механизмы иммуносупрессии

• 🧬 Неспецифическая поликлональная активация B-лимфоцитов
• ♻️ Аутоиммунные нарушения
• ⬇️ Снижение активности NK-клеток и CD8+
• ⬇️ Уменьшение продукции интерлейкинов Th-клетками

🦠 Резервуары вируса и продолжение инфекции

“DC, макрофаги и моноциты — устойчивые к разрушению переносчики вируса.”

🎯 Функции:

• 🔁 Хранят вирус (без разрушения)
• 🚚 Транспортируют R5 и X4-штаммы в лимфоузлы
• 🎯 Инфицируют Th1/Th2 клетки — главную мишень ВИЧ

🧬 Макрофаги становятся основным источником вируса, когда пул T-хелперов истощается.

📊 Схема иммунопатогенеза ВИЧ:

1. ВИЧ инфицирует CD4+ Th-клетки
2. Direct killing / CTL / синцитии / апоптоз
3. Гибель неинфицированных CD4+ через gp120 + АЗКЦТ
4. Поликлональная активация B и T-клеток → истощение
5. ⬇ CD8+, NK, интерлейкины
6. Иммунный крах
7. Макрофаги продолжают вирусную продукцию