🔬 Определение и особенности

• Меланома кожи — злокачественная опухоль, происходящая из меланоцитов.
• Биологическая особенность: ⚡ раннее лимфогенное и гематогенное метастазирование.
• Меланоциты — клетки нейроэктодермального происхождения, в коже выполняют защитную функцию: синтез меланина.

🌞 Роль ультрафиолетового излучения

• УФ-излучение активирует меланоциты → ↑ синтез меланина.
• В высоких дозах УФ повреждает клеточные структуры и ДНК.
• Это ведёт к мутациям:
  • Активирующие (например, мутация BRAF V600E → неконтролируемая активация сигнального пути MAPK).
  • Инактивирующие (потеря функции генов апоптоза или HLA → избегание иммунного надзора).
• ❗ Для малигнизации требуется комбинация активирующих + инактивирующих мутаций.

📊 Эпидемиология

• Занимает 5–7 место в структуре онкозаболеваемости.
• Характерно агрессивное течение при развитии метастазов.
• Своевременная диагностика → снижение смертности.

🌍 Мировые данные

• США, Европа:
  • заболеваемость удвоилась за 20 лет: с 15 → 30 случаев / 100 тыс.
  • смертность стабильна: 3–4 / 100 тыс. (эффект ранней диагностики).
• Высокая заболеваемость у людей со светлой кожей, чувствительной к УФ.

🇷🇺 Россия

• 2015 г.:
  • 10 227 новых случаев (6,99 / 100 тыс.)
  • 3 670 смертей (2,47 / 100 тыс.)
  • рост заболеваемости за 10 лет: +34,8%, смертности — +17,9%
  • кумулятивный риск: женщины — 5,1%, мужчины — 4,9%.

📊 Сравнение США и России:

Показатель	США	Россия
Заболеваемость	22,7 / 100 тыс. (76 100 случаев)	6,99 / 100 тыс. (10 227 случаев)
Смертность	2,7 / 100 тыс. (9 170, 11,9%)	2,47 / 100 тыс. (3 670, 35,3%)

📉 Динамика в РФ (2003–2013 гг.)

• Рост заболеваемости: 6914 → 8974 случаев.
• Рост смертности: 2902 → 3456 случаев.
• Индекс соотношения умершие/заболевшие: ~40%.

🩺 Диагностика стадий

• 30% случаев выявляется на I стадии.
• ~25% диагнозов устанавливается на III–IV стадиях → позднее обращение.

---

📌 Уровень инвазии по W.H. Clark (1969)

Фазы роста меланомы кожи:

• 🌐 Фаза радиального роста — опухоль распространяется в пределах эпидермиса и поверхностных слоёв дермы.
• ⬇️ Фаза вертикального роста — опухоль начинает прорастать вглубь дермы и подкожно-жировую клетчатку.

Классификация уровней инвазии (Clark):

1. Уровень I — in situ, только в эпидермисе.
2. Уровень II — инвазия в сосочковый слой дермы.
3. Уровень III — заполнение сосочкового слоя.
4. Уровень IV — прорастание в ретикулярный слой дермы.
5. Уровень V — прорастание в подкожную жировую клетчатку.

---

📏 Толщина опухоли по Breslow (1969)

⚡ Прогноз и вероятность метастазирования прямо пропорциональны толщине опухоли.

📊 выживаемость

Толщина опухоли	5-летняя выживаемость	10-летняя выживаемость
< 1 мм	95–100%	83,1–87,9%
1–2 мм	80–96%	64,4–79,2%
2,1–4 мм	60–75%	53,9–63,8%
> 4 мм	37–50%	32,3–50,8%

---

⚠️ Факторы риска

🌞 Ультрафиолет

• ≥3 солнечных ожогов за жизнь (особенно до 14 лет).
• Посещение солярия:
  • 1–9 ч → риск ↑ на 46%.
  • > 50 ч → риск ↑ на 300%.

👩‍🦰 Фототип кожи (по Фитцпатрику)

• Наибольший риск у лиц со светлой кожей (I–II фототипы).

🟤 Приобретённые пигментные невусы

• > 50 невусов.
• Размер >5 мм.

🟤 Диспластический невус

• 5% белого населения.
• У 40% пациентов со спонтанной меланомой.
• У всех пациентов с семейной меланомой.
• > 5 невусов → риск меланомы в среднем 18%.
• При наличии одного невуса риск ↑ в 2 раза.

Клинические признаки диспластического невуса:

• неправильная форма,
• приподнятый участок,
• размытые границы,
• неравномерная окраска.
  ➡️ Подлежат иссечению.

👨‍👩‍👧‍👦 Наследственный синдром множественных диспластических невусов

• Аутосомно-доминантный тип наследования.
• Высокий риск при иммуносупрессии.
• Наличие меланомы у родственников → риск ↑ до 100% при двух родственниках I степени.

👶 Гигантские врождённые невусы

• У 1% новорождённых — врождённый невус.
• Гигантские невусы — 1 : 500 000.
• Риск меланомы:
  • крупные и гигантские → 6,5%,
  • мелкие → 3%.
• У 50% пациентов меланома развивается до 5 лет.
• Прогноз неблагоприятный.
• Лечение — хирургическое (до 12 лет при мелких, как можно раньше при гигантских).

---

🧸 Клиническая картина

🔍 Правило ABCDE (или ФИГАРО)

Критерии раннего выявления меланомы:

• A (Asymmetry / Асимметрия) — половины образования несимметричны.
• B (Border / Границы) — неровные, зазубренные, размытые.
• C (Color / Цвет) — неоднородная окраска (черный, коричневый, красный, белый, синий).
• D (Diameter / Диаметр) — > 6 мм.
• E (Evolution / Изменение / Elevation) — быстрый рост, уплотнение, возвышение.

➡️ Это правило позволяет пациентам и врачам выявлять подозрительные пигментные образования на ранних стадиях.

---

🧪 Клинико-морфологические формы меланомы

1. Поверхностно-распространяющаяся меланома (SSM)
   • Наиболее частая форма.
   • 🔹 Фаза радиального роста — медленное горизонтальное распространение в эпидермисе.
   • 🔹 Фаза вертикального роста — формирование узла, инвазия вглубь дермы.
2. Узловая меланома (Nodular melanoma)
   • ~15% случаев.
   • Больные среднего возраста.
   • Чаще на «чистой коже», без предшествующего невуса.
   • Правильная форма, четкие границы.
   • Быстрое развитие (несколько месяцев).
   • Радиального роста нет.
   • Особенно часто встречается у японцев.
3. Меланома по типу злокачественного лентиго (Lentigo maligna melanoma)
   • До 5% случаев.
   • Белое население, пожилые люди.
   • Факторы риска: работа на открытом воздухе, хроническая инсоляция.
   • Развивается годами.
   • «Картина географической карты» на коже.
4. Акрально-лентигинозная меланома (Acral lentiginous melanoma, ALM)
   • ~7% случаев.
   • Подногтевая форма: чаще 1-й палец руки или ноги.
     • Рост 1–2 года.
     • Поздно → деформация ногтя.
     • 5-летняя выживаемость ~80%.
   • Ладонно-подошвенная форма:
     • Чаще у пожилых мужчин (в 3 раза чаще, чем у женщин).
     • Болеют негры и азиаты.
     • Может достигать 8–12 см.
     • Рост ~2,5 года.
     • 5-летняя выживаемость ~50%.
5. Атипичные формы меланомы
   • Беспигментная (амеланотическая).
   • Слизистых оболочек.
   • Десмопластическая.
   • Другие редкие варианты.
6. Врожденные гигантские невусы
   • Меланома может развиться на их фоне, прогноз неблагоприятный.

---

🔬 Дерматоскопия (неинвазивная диагностика)

Позволяет дифференцировать меланоцитарные и немеланоцитарные образования.

Признаки меланомы

• Атипичная пигментная сеть.
• Бело-голубая вуаль.

Дерматоскопические алгоритмы

1. Трехбалльная система (для начинающих):
   • асимметрия,
   • атипичная сеть,
   • бело-голубые структуры.
2. Правило семи признаков Аргенциано:
   • атипичные сосудистые структуры (точечные сосуды, сосуды-шпильки, сосуды-стрелки).

---

🩺 Диагностика

🔹 Первый этап

• Клиническая диагностика (осмотр кожи, невусов, жалоб).
• Дерматоскопия (оценка структуры, сосудов, пигментации).

🔹 Второй этап — эталонный метод

• Эксцизионная (тотальная) биопсия подозрительного пигментного образования.
  • Позволяет точно установить гистологический диагноз.
  • Биопсия «насквозь» или инцизионная противопоказаны при подозрении на меланому.

🔹 Дополнительные методы для оценки распространенности процесса

• Лимфоузлы и брюшная полость — УЗИ, КТ.
• Грудная клетка — рентгенография, КТ.
• Кости скелета — радиоизотопное исследование.
• Головной мозг — КТ, МРТ.
• При необходимости — ПЭТ или ПЭТ/КТ.

---

📋 Минимальное обязательное обследование

• Физикальный осмотр (включая кожу и периферические лимфоузлы).
• Рентгенография органов грудной клетки (флюорография недопустима).
• УЗИ органов брюшной полости и малого таза.

📋 Оптимальное обследование (при показаниях)

• КТ органов грудной клетки.
• КТ/МРТ органов брюшной полости.
• КТ/МРТ головного мозга с контрастированием (при наличии симптомов).
• ПЭТ / ПЭТ-КТ (по возможности) для выявления отдалённых метастазов.

---

🧭 Стадирование

• Основано на гистологическом исследовании.
• Используется система TNM (7-е издание, 2010).

📊 Прогноз в зависимости от стадии

Прогностическая группа	Стадия	Характеристика	5-летняя выживаемость
😊 Благоприятный прогноз	Iа	опухоль ≤ 1 мм	83–87%
		Iб	опухоль 1–2 мм без изъязвления	~80%
		IIа	опухоль 1–2 мм с изъязвлением или 2–4 мм без изъязвления	~64%
😐 Промежуточный прогноз	IIb	опухоль 2–4 мм с изъязвлением или > 4 мм без изъязвления	~50%
		IIc	опухоль > 4 мм с изъязвлением	~30%
⚠️ Неблагоприятный прогноз	III	метастазы в регионарные лимфоузлы	18–60%
		IV	отдалённые метастазы	~5%

---

💊 Лечение

⚖️ Общие принципы

• Лечение зависит от стадии заболевания.
• 🎯 Локальные стадии (I–II) — хирургия ± адъювантная терапия.
• 🎯 III стадия — хирургия + лимфаденэктомия + иммунотерапия.
• 🎯 IV стадия и нерезектабельные опухоли — лекарственная терапия (химио-, таргетная, иммунотерапия).

---

✂️ Локальные стадии (I–II)

Обязательное лечение

• Хирургическое иссечение с отступом от края опухоли:
  • in situ → 0,5 см.
  • Толщина 1–2 мм → 1,0 см.
  • Толщина >2 мм → 2,0 см.
• При локализации на пальцах или ушной раковине возможна модифицированная резекция для сохранения функции.
• Биопсия сторожевого лимфоузла (БСЛУ) показана при толщине >1 мм.

Дополнительно

• Интерферон-α2 — единственная доказанная адъювантная иммунотерапия при неблагоприятном прогнозе.
• ❌ Химиотерапия и профилактическая лимфаденэктомия не рекомендуются.

---

🩺 Лечение III стадии

Обязательное лечение

• Радикальное иссечение первичной опухоли.
• Регионарная лимфаденэктомия.
• Адъювантная иммунотерапия (интерферон-α2, а при доступности — современные схемы).

Возможное лечение

• Профилактическая лучевая терапия зоны лимфоузлов — при массивном поражении:
  • > 4 узлов,
  • экстракапсулярное распространение,
  • размер узла >3 см.

---

💊 Лечение IV стадии и нерезектабельной III стадии

Химиотерапия (паллиативная, ограниченная эффективность)

Препарат	Доза	Введение	Дни цикла	Интервал
Дакарбазин	1000 мг/м²	в/в	1-й день	21–28 дней
Дакарбазин	250 мг/м²	в/в	1–5 дни	21–28 дней
Темозоломид	200 мг/м²	внутрь	1–5 дни	21 день
Фотемустин	100 мг/м²	в/в	1, 8, 15 дни	затем каждые 21 день после 5-недельного интервала

---

🎯 Таргетная терапия

Частота мутаций при разных формах меланомы

Форма	BRAF	NRAS	KIT	GNAQ	GNA11
Кожа без ХСП*	50%	20%	0%	–	–
Кожа с ХСП	10%	10%	2%	–	–
Слизистые	5%	15%	20%	–	–
Акральная	15%	15%	15%	–	–
Увеальная	–	–	–	25%	55%

*ХСП — хроническое солнечное повреждение

Препараты

• Ингибиторы BRAF (V600): Вемурафениб, Дабрафениб.
  • Минус: быстрое развитие резистентности (несколько месяцев).
• Ингибиторы MEK: Кобиметиниб, Траметиниб.
• Комбинации BRAF+MEK (например, Котеллик + Зелбораф): клинический ответ у ~90% BRAF+ пациентов.

---

🛡️ Иммунотерапия

• CTLA-4 блокатор: Ипилимумаб (Yervoy).
• PD-1 блокаторы: Пембролизумаб (Keytruda), Ниволумаб (Opdivo).
  • Высокая эффективность в продвинутых стадиях.
  • Современный стандарт в лечении диссеминированной меланомы.

---

🧴 Другие опухоли кожи

1. Базальноклеточный рак кожи (БКР)

• Происходит из кератиноцитов базального слоя эпидермиса.
• Связан с воздействием УФ-излучения.
• Чаще на открытых участках кожи.
• Редко метастазирует (<1%), но проявляет местно-инвазивный рост.
• Составляет до 80% всех ЗНО кожи.

📊 Эпидемиология:

• > 40 лет, чаще мужчины.
• Белое население, I–II фототип кожи, альбинизм.
• 90% — локализация на лице, шее, волосистой части головы.
• Частота ~500 / 100 000.

🔬 Клинические формы

• Поверхностная.
• Опухолевая (нодулярная).
• Язвенная.
• Склеродермоподобная (рубцово-атрофическая).
• Пигментированная.

📋 Диагностика

• Осмотр и дерматоскопия.
• Биопсия + гистология.
• Цитология.
• При агрессивных формах — КТ/МРТ.
• Новые методы: конфокальная микроскопия in vivo, мультифотонная микроскопия, ОКТ.

🛠 Методы лечения

🎯 Цель: радикальное удаление с сохранением функции и косметики.

• Хирургическое иссечение.
• Лучевая терапия.
• Криодеструкция.
• Кюретаж + электрокоагуляция.
• ФДТ (фотодинамическая терапия).
• Лазеротерапия.
• Лекарственная терапия (при местно-распространённом процессе).
• Микрографическая операция по Мосу — послойное удаление с морфологическим контролем.

🧬 Сигнальный путь Hedgehog

• В норме активен только в эмбриогенезе.
• Реактивация у взрослых → опухоли.
• Висмодегиб (ингибитор SHh-пути) — FDA-одобрение (2012) для метастатического и местно-распространённого БКР.

🧩 Синдром Горлина–Гольца

• Герминальные мутации PTCH1 (9q) или SUFU (10q).
• 90% риск множественных БКР.
• Сопутствующие проявления: одонтогенные кисты, кальцификация серпа мозга, аномалии глаз, костей, фибромы, саркомы.

---

2. Плоскоклеточный рак кожи (ПКР)

• Исходит из клеток шиповатого слоя эпидермиса.
• Встречается реже, чем БКР.
• Чаще у пожилых, старческих пациентов.
• Локализация: переходные зоны (губы, наружные половые органы, перианальная область).
• Отличие от БКР → активно метастазирует (в основном лимфогенно).

🔬 Формы

1. Экзофитная — возвышается над кожей, бородавчатая, с последующим изъязвлением.
2. Эндофитная (язвенно-инфильтрирующая) — плотный узел в коже → быстро изъязвляется, с изъеденными краями.

📉 Последствия: разрушение тканей, сосудов, костей → метастазы в лимфоузлы → кахексия, кровотечения.
🕑 Смерть обычно через 2–3 года.

---

3. Карцинома Меркеля

• Редкая злокачественная опухоль из клеток Меркеля (нейроэндокринного происхождения).
• Начинается как небольшой куполоподобный узелок: красный/розовый/синюшный, плотный, гладкий.
• Чаще — открытые участки тела, но не обязательно.
• Часто ошибочно диагностируется как халязион, эпидермоидная киста или пиогенная гранулёма.

🔎 Критерии AEIOU

• A (Asymptomatic) — бессимптомное течение.
• E (Expanding rapidly) — быстрый рост (<3 мес).
• I (Immune suppression) — иммуносупрессия.
• O (Old) — возраст >50 лет.
• U (UV-exposed site) — локализация на открытых участках.

Дополнительные признаки:

• красный/розовый цвет (56%),
• ассоциация с хроническим лимфолейкозом (4%).

📊 Прогноз

• Локальная стадия (N–) → 5-летняя выживаемость 60–80%.
• С регионарными метастазами (N+) → 40%.
• С отдалёнными метастазами (M1) → <20% (медиана жизни <7 мес).