🧬 Эндокринотерапия в онкологии

Эндокринотерапия (гормонотерапия) — метод лечения злокачественных опухолей, основанный на изменении гормонального фона организма с целью подавления роста гормонозависимых новообразований.

📖 Исторические этапы развития гормональной терапии

🔹 Первые опыты с гормонами

• 1905 г. — термин «гормоны» введён У. Бейлиссом и Э. Старлингом (описание секретина).
• 1889 г. — Ш. Броун-Секар вводил себе вытяжку из яичек собак и морских свинок, отмечая улучшение памяти и физического состояния.
• Начало XX века — Эйген Штейнах разработал методику пересадки половых желез для изменения пола животных; С. Воронов продолжил исследования.

🔹 Первые применения в онкологии

• 1889 г. — Schinsinger: идея ускорения старения женщин через овариэктомию.
• 1896 г. (Beatson) — регрессия диссеминированного рака молочной железы после овариэктомии (первое применение эндокринотерапии в онкологии).
• 1900 г. (Boyd) — паллиативный эффект овариэктомии у 18 из 54 пациенток с диссеминированным РМЖ.
• 1924 г. — описание эстрогенного влияния на ткань молочной железы.
• 1926 г. (De Courmelles) — облучение яичников столь же эффективно, как их удаление.
• 1939 г. (Ulrich) — эффект тестостерона при РМЖ.
• 1941 г. (Huggins и Hodges) — регрессия метастазов рака простаты после орхидэктомии.
• 1940–1950-е гг. — экстремальные операции: удаление надпочечников и гипофиза для снижения уровня эстрогенов (результаты были ограничены, побочные эффекты тяжёлые).

🔹 Развитие молекулярных представлений

• 1953 г. — появление преднизолона.
• 1962 г. (Jensen, Jacobson) — открытие рецепторов к стероидным гормонам (до 40 000 на клетку).
• 1966 г. (Jensen) — доказано наличие гормональных рецепторов в опухолях.
• 1971 г. (Huggins, Sutherland) — Нобелевская премия за описание механизма действия гормонов на клетку.
• 1977 г. — синтезирован первый антиэстроген тамоксифен.

⚡ Основные локализации для эндокринотерапии

🧬 Эндокринотерапия: механизмы и терапевтические мишени

🔑 Стероидогенез и роль ароматазы

• Главный путь образования эстрогенов у женщин — ароматизация андрогенов под действием фермента ароматаза.
• Ароматаза является ключевой терапевтической мишенью, так как её ингибирование приводит к прекращению синтеза эстрогенов.
• 🎯 Задача эндокринотерапии — максимально снизить уровень циркулирующих эстрогенов, лишив опухолевые клетки стимуляции.

👩‍🦳 Женщины в постменопаузе

• Основной источник эстрогенов — периферическая ароматизация андрогенов (в жировой ткани, надпочечниках).
• Назначение ингибиторов ароматазы (летрозол, анастрозол, экземестан) ⬇️ приводит почти к полному подавлению эстрогенов.
• Итог: минимизация пролиферативного сигнала в опухолевой ткани.

👩 Женщины в пременопаузе

• Основной источник эстрогенов — яичники (активная функция под контролем гипоталамо-гипофизарной оси).
• Для выключения функции яичников:

1. Агонисты ГнРГ (Гозерелин, Трипторелин) → вызывают медикаментозную менопаузу («усыпление» яичников).
2. В идеале — комбинация с антиэстрогенами (например, тамоксифен) для блокады периферических рецепторов.

📊 Схема эндокринной регуляции (по рисунку)

♂️ Эндокринотерапия рака простаты

🔹 Основные подходы

• Антиандрогены:
  • Стероидные: Андокур (ципротерон-ацетат).
  • Нестероидные: Флутамид, Анандрон (нилута­мид), Косадекс (бикалутамид).
• Полная андрогенная блокада = антиандроген + агонист ГнРГ (например, гозерелин).
• Кастрационно-резистентный рак простаты (КРРП):
  • Вторая линия терапии — Абиратерон (селективный ингибитор биосинтеза андрогенов, блокатор цитохрома P450).

♀️ Эндокринотерапия рака тела матки

🔹 Механизм действия гормонотерапии

• Взаимодействие с эстрогеновыми и андрогеновыми рецепторами.
• Подавление гипофизарной секреции гонадотропинов.
• Стимуляция аутокринной секреции факторов роста (TGF-α, EGF).

🔹 Применяемые препараты

• Мегейс (мегестрол ацетат).
• Провера (медроксипрогестерон ацетат).

📌 Прогестины — стандарт лечения при РТМ и РМЖ (III–IV линии гормонотерапии).

📊 Сравнительная таблица эндокринотерапии

🎯 Молекулярно-направленная терапия (таргетная терапия)

🔑 Основная идея

• Таргетные препараты действуют на ключевые белки канцерогенеза, регулирующие:
  • рост опухоли,
  • её прогрессию,
  • метастазирование.
• Применение оправдано только при наличии у опухоли конкретной молекулярной мишени.

🧬 Основные мишени таргетной терапии

• Рецепторы ростовых факторов (EGFR, HER2/c-erbB2, c-Kit).
• Белки-проводники сигнала (циклин-зависимые киназы, нерецепторные тирозинкиназы).
• Молекулы апоптоза (Bcl-2, p53).
• Молекулы ангиогенеза (VEGF, металлопротеазы).

📖 Исторические этапы

• 1960-е гг. — С. Коэн открыл эпидермальный фактор роста (EGF).
• 1975 г. — С. Карпентер описал структуру рецептора EGF (HER1/EGFR):
  • в нормальной клетке ~2000 рецепторов,
  • в раковой — до 2 млн.
• 1992 г. — Г. Картер создал трастузумаб (Herceptin), первый препарат против HER2.

💊 Препараты против рецепторов семейства c-erbB

🎯 Молекулярно-направленная терапия: современные подходы

🔑 Общие принципы

• Воздействие на ключевые молекулы канцерогенеза, которые определяют рост, прогрессию и метастазирование опухоли.
• Назначение оправдано только при выявлении конкретной мишени в опухоли.
• Современные тенденции: переход от эмпирической химиотерапии → к персонализированному, патогенетически обоснованному лечению.

🧬 Основные классы таргетных препаратов

1. 🔹 Ингибиторы тирозинкиназ

• Иматиниб (STI571, Гливек) — блокирует ABL, c-KIT, PDGFR.
  • Использование: хронический миелолейкоз, гастроинтестинальные стромальные опухоли (GIST).
• Сорафениб (BAY43-9006) — многоцелевой ингибитор (VEGFR2, VEGFR3, FLT3, PDGFR-b, FGFR1, KIT, RET, B-raf, Raf-1).
  • Одобрен FDA для диссеминированного рака почки.
  • Исследуется при НМРЛ, опухолях головы и шеи, меланоме, ГЦК, РПЖ, РЯ, РПЖ, колоректальном раке (в комбинации с бевацизумабом).
• Лапатиниб (Тайверб) — блокирует EGFR и HER2.
  • Применение: HER2-позитивный рак молочной железы.

2. 🔹 Антиангиогенные препараты

• Бевацизумаб (Авастин, 1997) — моноклональное антитело против VEGF.
• Анти-VEGF терапия блокирует неоангиогенез — важный этап прогрессии опухоли.

3. 🔹 Ингибиторы COX-2

• Целекоксиб (Celecoxib) — подавляет COX-2 → снижает экспрессию VEGF через каскад HIF-1α.
• Исследуется при диссеминированных солидных опухолях.
• В комбинации (иринотекан + капецитабин + целекоксиб) при метастатическом колоректальном раке:
  • частичный регресс у 9 из 23 больных,
  • стабилизация — у 10 пациентов.

4. 🔹 Ингибиторы PARP (Poly-ADP-Ribose Polymerase)

• Мишень: фермент ПАРП, участвующий в репарации ДНК.
• Препятствуют восстановлению опухолевой ДНК → гибель клетки.
• Известно ≥ 9 препаратов; в клинических исследованиях: Олапариб (BSA-201).

5. 🔹 Иммунотерапия (ингибиторы контрольных точек)

• Рецепторы PD-1 — на Т-лимфоцитах, В-лимфоцитах, NK-клетках.
• Лиганды PD-L1, PD-L2 — на опухолевых клетках.
• Взаимодействие PD-1 ↔ PD-L1/L2 → подавление активности цитотоксических Т-лимфоцитов.
• Опухоль уходит от иммунного ответа.
• Терапевтическая блокада:
  • Ниволумаб (Opdivo®) — метастатическая меланома.
  • Пембролизумаб (Keytruda®) — вторая линия при меланоме и НМРЛ после платиновых схем.

6. 🔹 Эпигенетическая терапия

• Мишени:
  • метилирование ДНК,
  • модификации гистонов,
  • экспрессия некодирующих мРНК.
• Особенность: обратимость эпигенетических изменений.
• Примеры:
  • Индол-3-карбинол → ингибирует ДНК-метилтрансферазу и гистон-деацетилазу, регулирует экспрессию мРНК.
  • JQ1 — мишень: семейство белков BET, механизм — изменение экспрессии генов, контроль клеточного цикла, апоптоза, ответа на повреждения ДНК.
  • Исследования: гематологические опухоли, увеальная меланома.