📌 Определение

Химиотерапия злокачественных опухолей — использование лекарственных средств, которые тормозят пролиферацию или необратимо повреждают опухолевые клетки.

📖 В 1956 году Н.Н. Блохин представил на сессии АМН СССР доклад о клиническом применении сарколизина — это считается началом эры химиотерапии в России.

Виды лекарственной терапии 🧪

• Химиотерапия — цитотоксические агенты 💊
• Гормонотерапия — гормоны и антигормоны
• Биотерапия — цитокины, генная терапия, вакцинотерапия 🧬
• Таргетная терапия (от target — «мишень») — действие направлено против специфических молекулярных мишеней опухолевых клеток 🎯

Основные принципы применения противоопухолевых препаратов ⚡

1. Подбор препарата в соответствии с его противоопухолевым действием.
2. Оптимальный выбор дозы, режима и способа введения для достижения лечебного эффекта без необратимой токсичности.
3. Коррекция дозы с учётом факторов, повышающих риск осложнений.
4. Проведение химиотерапии только после гистологической верификации диагноза.
5. Оценка эффективности по объективным данным лабораторной и инструментальной диагностики.
6. Отказ от применения ХТ, если нет возможности адекватно корректировать побочные эффекты.

Факторы, влияющие на эффективность терапии 🔬

1. Характер опухолевого роста
   • Эффективность ХТ обратно пропорциональна массе опухоли.
   • Опухоли с высокой фракцией роста более чувствительны.
   • Первичная опухоль и метастазы могут иметь различную чувствительность к химиопрепаратам.
2. Предшествующее лечение
   • Может изменять чувствительность опухоли к последующей терапии.
3. Доза препарата 💉
   • Эффект зависит от разовой и суммарной дозы.
   • Дозы рассчитываются на единицу площади поверхности тела пациента.
   • Коррекция дозы проводится в зависимости от побочных эффектов.

⚠️ Важные данные:

• Снижение дозы на 20% → уменьшение эффективности лечения на 50%.
• Снижение интенсивности дозового режима CMF на 15% → снижение 20-летней выживаемости с 52% до 29%.

Основные варианты химиотерапии 🧪

1. По количественному составу

• Монохимиотерапия — использование одного препарата.
• Комбинированная (полихимиотерапия) — использование нескольких препаратов одновременно для усиления эффективности.

2. По способу введения

• Системная:
  • пероральная 💊
  • подкожная
  • внутримышечная
• Местная:
  • перфузии (в полости, органы)
  • инфузии (внутриартериальная)
  • наружные формы (мази, присыпки, растворы)

3. По месту в лечебной программе

• Индуктивная (первичная)
• Неоадъювантная
• Адъювантная
• Паллиативная

Индуктивная химиотерапия

Применяется при местнораспространённом неоперабельном процессе.

• Излечивающая первичная терапия:
  • болезнь Ходжкина
  • неходжкинские лимфомы
  • хориокарцинома
  • герминогенные опухоли
• Паллиативная первичная терапия:
  • улучшение качества жизни
  • увеличение времени до прогрессирования
  • повышение общей выживаемости при солидных опухолях

📊 Критерии оценки индуктивной терапии

• Полный регресс (ПР) — исчезновение проявлений болезни
• Частичный регресс (ЧР) — уменьшение >50%
• Стабилизация — уменьшение <50% или увеличение <25%
• Прогрессирование — увеличение >25% или появление новых очагов

Дополнительно:

• время до прогрессирования
• продолжительность эффекта
• общая выживаемость

Неоадъювантная химиотерапия

Применяется при операбельных опухолях перед хирургическим лечением.

📊 Критерии оценки

• Частота ПР и ЧР
• Частота морфологически подтверждённых полных регрессов (патоморфоз)

🎯 Задачи

• Обеспечить органосохраняющую операцию без потери радикализма
• Прогнозировать эффективность адъювантной терапии:
  • хороший эффект → оставить схему
  • отсутствие эффекта → изменить схему
• Воздействовать на микрометастазы

Адъювантная химиотерапия

Назначается после операции (включая циторедуктивные вмешательства).

• Главная задача — снижение числа системных рецидивов.
• Критерии оценки: общая и безрецидивная выживаемость.

Паллиативная химиотерапия

Применяется при наличии отдалённых метастазов.

• Критерии оценки:
  • частота лечебных эффектов
  • время до прогрессирования
  • длительность эффекта
  • общая выживаемость

Dose-dense терапия ⚡

Суть: сокращение интервалов между циклами → замедление репопуляции опухолевых клеток.

• Повышается кумулятивный cell-kill
• Увеличивается лечебный эффект

Метрономная терапия

• Ежедневный или частый приём препаратов в низких дозах в течение длительного времени.
• Основной эффект — антиангиогенный, а не цитотоксический.

💊 Препараты, применяемые в метрономном режиме:

• капецитабин, S-1, UFT
• темозоламид, вепезид
• циклофосфамид, метотрексат
• интерферон-α
• митомицин С, 5-ФУ
• винкристин, винбластин
• доксорубицин, митоксантрон
• паклитаксел, тегафур
• топотекан, 6-меркаптопурин
• 9-амино-20(С)-камптотецин

📊 Таблица сравнения

Механизмы действия и группы химиопрепаратов 🧪

1. Циклоспецифичность действия

• Циклоспецифические препараты — действуют на клетки, находящиеся в делении.
  • Фазоспецифические — активны только в определённой фазе клеточного цикла.
  • Фазонеспецифические — действуют в разных фазах деления.
• Циклонеспецифические препараты — активны независимо от стадии деления клетки.

2. История развития цитостатиков 📜

📌 Сейчас применяется более 100 противоопухолевых препаратов разных групп.

3. Основные группы цитостатиков

3.1. Алкилирующие агенты ⚡

• Примеры: производные этилениминов, хлорэтиламинов, нитрозомочевины, триазины, соли тяжёлых металлов.
• Механизм:
  • алкилирование ДНК → нарушение репликации → мутации → гибель клетки.
• Режим введения: внутривенный, пероральный.

3.2. Антиметаболиты 🔬

• Подгруппы:
  • антифолаты
  • пуриновые аналоги
  • пиримидиновые аналоги
• Механизм:
  • структурное сходство с естественными метаболитами
  • включение в обмен → блок ферментов → нарушение синтеза нуклеиновых кислот.
• Режим введения: внутривенный.

3.3. Противоопухолевые антибиотики 💊

• Примеры: блеомицин, доксорубицин, дактиномицин, эпирубицин, митомицин, митоксантрон.
• Механизмы действия:
  1. Вызывают разрывы ДНК (блеомицин).
  2. Имитируют действие алкилирующих агентов (митомицин).
  3. Образуют комплексы с ДНК → блок ферментов → образование свободных радикалов (дактиномицин, эпирубицин).
• Происхождение: природные продукты грибов или синтетические аналоги.

3.4. Ферменты 🧬

• Аспарагиназа
• Механизм: разрушает аминокислоту аспарагин → опухолевые клетки (не умеют синтезировать аспарагин) погибают.
• Особенность: токсичность по отношению к лимфоцитам.
• Режим введения: внутривенный.

3.5. Препараты природного происхождения 🌿

• Антимикротубулиновые агенты: доцетаксел, паклитаксел
  • стимулируют тубулин → блок деполимеризации → дефектные микротрубочки
  • блок фазы G2+М → остановка деления
• Ингибиторы топоизомераз I и II: иринотекан, топотекан, этопозид
  • блок ферментов репликации/транскрипции ДНК → задержка клетки в митозе

📊 Итоговая таблица: группы цитостатиков и их механизмы

Клинический пример: эффективность химиотерапии

(перед началом ХТ)

Пациент: мужчина, 25 лет

• Множественные метастазы: лёгкие, печень, забрюшинные ЛУ
• ХГЧ: 428 000 МЕ/мл
• АФП: 0
• ЛДГ: 2215 ед/л
• Микрокальцинаты в правом яичке
• ECOG: 3
• Дыхательная недостаточность

Начата терапия: классический режим ВЕР (блеомицин, этопозид, цисплатин).

(4 года спустя)

• Проведено ещё 5 курсов ХТ (Т-ВЕР/TEP)
• Радикальная забрюшинная лимфаденэктомия + резекция печени
• Гистология: некроз
• Под наблюдением 4 года без признаков рецидива

🎯 Итог:

✔️ Полная регрессия, подтверждённое излечение.
✔️ Современные режимы ХТ кардинально изменили прогноз при герминогенных опухолях.

Чувствительность опухолей к химиотерапии

Историческая справка 🕰️

• До появления препаратов платины при герминогенных опухолях 5-летняя выживаемость составляла <10%.
• При остеогенных саркомах 5-летняя выживаемость была <20%.
• Сейчас эти показатели выросли многократно благодаря новым схемам ХТ.