🧬 Канцерогенез — Специальный конспект

📜 Исторические теории

Теория	Автор, год 📅	Суть 💡
Наследственность	П. Брока, 1869	Родословная с высоким числом случаев РМЖ 🎯
Хроническое воспаление	Р. Вирхов, XIX в.	Воспаление и травма → рост опухолей
Эмбриональная дистопия	Ю. Конгейм, 1882	Освобождение клеток зачатка → невусы, меланомы
Полевая теория	Уиллис, 1951	Зона хронического воспаления → многoочаговый рак
Химический канцерогенез	P. Pott, 1775	Вещества → мутации ДНК → активация онкогенов
Вирусная теория	Борель, Боск, 1903; Г.И. Зильбер	Вирусо-генетическая интеграция с геномом клетки

Канцерогенез — многофакторный и многостадийный процесс, включающий цепь генетических и эпигенетических повреждений клетки 🎯.

🧪 Пути и факторы канцерогенеза

Два пути:

«De novo» — из нормальной клетки-мишени
«На фоне» — из изменённой ткани с высоким пулом делящихся клеток

Классы канцерогенов:

Класс ⚠	Примеры
Наследственные дефекты	Синдромы с повышенным риском рака
Ксенобиотики	Асбест, бензол, табак, алкоголь
Хроническое воспаление	Язвенный колит
Ятрогенные	Цитостатики, облучение, эстрогены
Ионизирующее излучение	Радиация
Пищевые загрязнители	Микотоксины

🎯 80–90% рака — следствие факторов среды:

питание (35%),
курение (30%),
промышленность (13%),
вирусы (11%),
радиация (5%),
экология (4%),
алкоголь (2%).

🎯 10–20% — генетическая природа.

🌀 Многоступенчатый процесс (по Knudson, 1972)

Этапы мутаций и отбора:

Первичная мутация — активация факторов роста, инактивация антионкогенов.
Селективный рост клона — повышенная мутабельность.
Переход к автономному росту — злокачественная гиперплазия.
Дополнительные мутации — множественные злокачественные клоны.
Сверхчувствительность к мутациям — инвазия и метастазирование.

📍 Стадии канцерогенеза

Стадия 🔍	Характеристика
Инициация	Обратима, за часы/дни; специфический инициатор (канцероген); формируется предраковая клетка («дремлющая»)
Промоция	Обратима; длительное воздействие промотора; активация и пролиферация предраковых клеток → опухолевый фенотип

🎯 Латентный период — от первого контакта с канцерогеном до видимой опухоли.

🧩 Ключевые генетические изменения

Семейство генов 🧬	Роль	Примеры
Протоонкогены	Стимулируют пролиферацию	RAS, MYC
Гены-супрессоры	Тормозят деление, контролируют митоз	Rb, p53, APC
Гены апоптоза	Запускают гибель дефектных клеток	BAX, BCL-2
Гены репарации	Восстанавливают ДНК	REC A, BRCA1/2

🎯 Чекпойнты клеточного цикла:

Check point 1 (G1/S) — при повреждении ДНК: репарация или апоптоз (p53).
Check point 2 (G2/M) — запрет митоза до завершения репарации (Rb, APC).

80–90% раков имеют дефекты системы репарации ДНК.

🛠 Пути репарации ДНК

Тип 🔧	Механизм
Прямая репарация	O6-метилгуанин-ДНК-метилтрансфераза удаляет повреждённые группы
Эксцизионная BER	Удаление повреждённых оснований, восстановление ДНК
Пострепликативная	Гомологичная рекомбинация при недостаточности BER

🧱 Эпителиально-мезенхимальный переход (ЭМП)

Разрушение краевого актинового пучка.
Перестройка Е-кадгерин-контактов: стабильные тангенциальные → динамичные радиальные.
Ослабление межклеточной адгезии → ↑ клеточной подвижности → миграция 🎯.

🛡 Уход от иммунного надзора

Механизм 🚫	Суть
Снижение HLA-I	Уменьшение представления антигенов
Изменение ко-стимуляции	Снижение активации Т-лимфоцитов
FAS-лиганд / FAS-рецептор	Индуцированный апоптоз лимфоцита
Поликлоновость опухоли	Отбор клонов с низкой антигенностью

🏃‍♂️ Метастазирование

Преметастатическая «ниша» — микроокружение для оседания опухолевых клеток.
LOX → активация остеокластов → разрушение костей → полости для метастазов.

Тип ниши 🧩	Особенности 💬
С активной пролиферацией	Клинически выявляемые метастазы
С балансом пролиферации и апоптоза	Без ангиогенеза, фаза «спячки»
Дормантные	Проявляются спустя ≥2 лет

⏳ Естественная история опухоли

Время удвоения клетки — 100 дней.
1–2 мм опухоль — 5–10 лет; 1 см³ — 10–15 лет.
Сосуды — при ~10³ клетках.
Диагноз — при 10⁹–10¹³ клетках.

🩸 Признаки опухолевого роста (Weinberg & Hanahan, 2000; 2011)

Норма ✅	Опухоль ❌
Деление только по внешнему сигналу	Встроенная программа деления
Чувствительна к супрессорам	Игнорирует супрессоры
Ограниченное число делений	Бесконечные деления
Реагирует на апоптоз	Резистентность к апоптозу

🎯 Warburg: Анаэробный гликолиз → быстрый захват глюкозы → ПЭТ-диагностика.